c-Abl抑制剂应用于治疗帕金森病的进展研究

c-Abl抑制剂应用于治疗帕金森病的进展研究

马晓燕综述，陈宝安审校

【摘 要】[摘要] 帕金森病(PD)是与衰老相关的常见的神经退行性疾病。近年来，有关PD的动物模型研究和对来自PD患者的脑标本的分析发现多巴胺能神经元中非受体酪氨酸激酶Abelson(c-Abl)的水平和活性增加。c-Abl具有蛋白质底物磷酸化活性，可使α-突触核蛋白和E3泛素连接酶Parkin磷酸化。临床上用于治疗白血病的c-Abl激酶抑制剂，在PD的细胞和动物模型均中显示出神经保护作用，这为临床上使用c-Abl抑制剂治疗PD患者提供了良好的应用前景。文章就c-Abl及其与PD发生发展的病理生理过程的关系进行综述，并对目前c-Abl抑制剂的药理学和安全性相关的问题进行了讨论。c-Abl抑制剂是否能够真正用于临床治疗PD使更多患者受益，仍需要更严格控制、设计良好的试验做进一步的研究。 【期刊名称】医学研究生学报 【年(卷),期】2017(030)006 【总页数】4

【关键词】[关键词] 帕金森病；c-Abl；抑制剂；α-突触核蛋白；尼罗替尼；白血病 综 述

0 引 言

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是居于阿兹海默病后的第2 位最常见的神经退行性疾病，其主要病理学特征是在黑质中多巴胺能神经元细胞死亡，黑质纹状体通路退化[1]。此外，受损的多巴胺能神经元胞浆内存在着路易小体，

其内主要包含异常的或聚集体形式的α-突触核蛋白(α-synuclein)[2]。脑内产生多巴胺的细胞逐渐丧失影响神经系统的功能，使患者控制肌肉的能力受限。年龄是PD的主要影响因素之一，病理生理学和遗传学方面的研究进展使我们对PD的发病机理有了更深的了解，但其发病的分子学机制仍尚不明确。研究表明蛋白质蓄积、线粒体功能失调、内质网压力、神经炎症反应和生长因子减少在神经退行性变中起着重要作用[3-4]。

临床上，PD具有一些核心运动症状，统称为震颤性麻痹，包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势不稳和步态障碍。此外，临床描述的PD还包括几种非运动性症状，如执行功能障碍、自主神经系统功能障碍、睡眠障碍、行为和精神方面的改变以及嗅觉障碍等[5]。许多症状尤其是和运动模式改变相关的症状可用左旋多巴来治疗。然而左旋多巴并不能阻止多巴胺神经元进行性减少，目前尚未发现有延缓或停止PD疾病进展的确切疗法，PD仍旧是一个不可治愈的影响全球数百万人的疾病。因此，寻找能够对抗神经退行性变的治疗方法在PD疾病的治疗中至关重要。最新的证据表明自噬与PD的发病机制密切相关，许多自噬相关基因编码的蛋白如α-synuclein、PINK1 和Parkin等均被发现涉及自噬的调控[6]。许多PD模型研究表明，自噬可作为一种补偿性的途径降解异常的α-synuclein积累，从而缓解PD相关症状。由此，靶向自噬途径来治疗PD为研究者提供了一个新的方向。近年来研究者对PD病理生理过程的研究有助于寻找有希望起到神经保护作用的新靶标[7-9]。然而，这些在临床前实验和PD动物模型中显示出不错结果的新分子及营养因子，未能在更严格的临床试验中重现这些结果。

然而，一些研究表明以前用于治疗其他疾病的药物可能对包括PD的神经变性

疾病具有潜在的有益作用。这些化合物的临床前研究已经证明了其在PD的动物模型和其他神经退行性变的脑疾病中有着显著的神经保护作用[10]。最近的一些研究提示c-Abl在PD疾病病理生理过程中起着重要作用，c-Abl抑制剂的使用或给PD治疗提供了一种新的前景和研究方向。文章就c-Abl及其与PD发生发展的病理生理过程的关系进行综述，并对目前c-Abl抑制剂在临床试验阶段所存在的问题进行了讨论。

1 c-Abl和PD

C-Abl属于非受体酪氨酸激酶Abelson 超家族一员,具有酪氨酸激酶活性,在细胞核和细胞质中均有分布,参与蛋白质间的相互作用和细胞内磷酸化过程，通过调控多种信号通路的信号转导参与多种细胞活动[11]。已有研究表明C-Abl可调节癌细胞周期变化、凋亡及细胞恶性转化和细胞迁移等过程，在肿瘤发生及治疗中起重要作用[11]。与肿瘤细胞相反，c-Abl在有丝分裂后的神经元中的活性与细胞骨架、神经元可塑性和细胞应激相关。在Schlatterer等[12]的研究中，来自动物模型的数据显示，c-Abl在增加氧化应激的脑部疾病(包括PD)中被激活。Brahmachari等[13]的研究还发现，c-Abl在PD患者的脑标本中被激活，呈高磷酸化水平，提示c-Abl可能在PD疾病病理生理过程中起着重要作用。更加支持这一观点的是，Ko等[14]敲除了小鼠脑中Abl的条件基因，建立PD的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)神经毒素模型，结果证实确有保护多巴胺能神经元的作用。近期研究发现c-Abl与PD发生发展的病理生理过程有一定的联系[15]。以下就C-Abl 作用于PD 的3条主要病理通路进行总结。

1.1 c-abl和α-突触核蛋白 PD患者受损的多巴胺能神经元细胞质内存在着路