分别受赖氨酸、苏氨酸及甲硫氨酸的调节）
（2）协同反馈抑制，或称“多价反馈抑制”
只有当几个末端产物同时过量，才对途径中的第一个酶具有抑制作用。 例：谷氨酸棒杆菌、黄色短杆菌、多粘芽孢杆菌合成赖氨酸、苏氨酸及甲硫氨酸途径中，关键酶天冬氨酸激酶不是同工酶，而是单一的。该酶在赖氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸或异亮氨酸等任何一种单独存在时，不受抑制，只是赖氨酸和苏氨酸同时过量时才对天冬氨酸激酶发生协同反馈抑制。
（3）合作反馈抑制，又称“增效反馈抑制” 当任何一个末端产物单独过剩时，只部分反馈抑制第一个酶的活性，而当二个末端产物同时过剩时，对第一个酶产生强烈抑制，其抑制程度大于各自单独抑制效果之和。
（4）累积反馈抑制 在分支代谢途径中，任何一种末端产物过量时都对共同途径的第一个酶起部分的抑制作用，且各末端产物的抑制作用互不干扰。当末端产物同时过量时，它们的抑制作用是累积的。
例：大肠杆菌的谷氨酰胺合成酶受8个最终产物的积累反馈抑制。 （5）顺序反馈抑制
例：枯草芽孢杆菌合成芳香族氨基酸的代谢途径 3. 酶合成的调节
酶合成的调节是一种通过调节酶的合成量进而调节代谢速率的调节机制，这是一种基因水平上的代谢调节。由代谢终产物抑制酶合成的负反馈作用称为反馈阻遏（repression）。反之，代谢终产物促进酶生物合成的现象，称为诱导作用（induction）。与上述调节酶活性的反馈抑制等相比，调节酶的合成（即产酶量）而实现代谢调节的方式是一类较间接而缓慢的调节方式。其优点是通过阻止酶的过量合成，节约生物合成的原料和能量。在正常代谢途径中，酶活性调节和酶合成调节两者是同时存在且密切配合、协调进行的。
3.1 酶合成调节的机制
微生物不仅能够通过酶活性对代谢进行控制，而且还能够通过控制基因组的表达来控制酶的合成，从而实现对细胞代谢的控制。酶合成调节主要通过酶合成的诱导和阻遏来调节的。操纵子模型能较好地解释酶合成的诱导和阻遏现象。
操纵子由三部分组成： 启动子，操作子，结构基因（功能相关的一组基因） 细菌操纵子的调控是在调节基因编码的调节蛋白作用下进行的。 酶合成的诱导：
调节基因产生的阻遏蛋白可以与操纵子结合，因此关闭了转录。当培养基中加入诱导物时，诱导物与阻遏蛋白结合，阻止了阻遏蛋白与操纵基因的结合，操纵子开放，结构基因转录。
大肠杆菌乳糖操纵子：
lacZ，lacY，lacA分别编码β–半乳糖苷酶, β–半乳糖苷透性酶，乙酰基转移酶 在缺乏乳糖等诱导物时，阻遏蛋白结合在操纵基因上，抑制结构基因的转录；
当乳糖存在时，乳糖与阻遏蛋白结合，使其发生构象变化而不能与操纵基因结合，结构基因就能转录和转译。 酶合成的阻遏
调节基因编码的阻遏蛋白不能结合在操纵子部位上，当辅阻遏物与阻遏蛋白结合后，改变了阻遏蛋白的构象，使之能与启动子附近的操纵基因结合，终止结构基因的转录。 色氨酸操纵子的阻遏是对合成代谢酶类进行正调节的例子。
大肠杆菌的色氨酸操纵子：含5个结构基因，编码色氨酸生物合成途径的各种酶
当色氨酸（辅阻遏物）丰富时，结合到游离的阻遏物上诱发变构转换，使阻遏物结合在
操纵区；
当色氨酸不足时，阻遏物失去了所结合的色氨酸，从操纵区解离下来，trp操纵子开始转录。
4. 代谢调控在发酵工业的应用
代谢控制发酵的基本思想就是要打破微生物自身的代谢调节控制机制，使其能够大量积累某种代谢产物，具体的措施主要从以下几方面入手。 4.1 解除菌体自身的反馈调节：
4.1.1 选育代谢拮抗物抗性突变株
选育代谢拮抗物抗性突变菌株是代谢控制发酵的主要方法。
例如，当把钝齿棒杆菌（Corymebacterium crenaturn）培养在含苏氨酸和异亮氨酸的结构类似物α-氨基-β-羟基戊酸（AHV）的培养基上时，由于AHV可干扰该菌的高丝氨酸脱氢酶、苏氨酸脱氢酶以及二羧酸脱水酶，所以抑制了该菌的正常生长。如果采用诱变后所获得的抗AHV突变株进行发酵，就能分泌较多的苏氨酸和异亮氨酸。这是因为，该突变株的高丝氨酸脱氢酶或苏氨酸脱氢酶和二羧酸脱水酶的结构基因发生了突变，故不再受苏氨酸或异亮氨酸的反馈抑制，于是就有大量的苏氯酸和异亮氨酸的累积。
4.1.2 选育营养缺陷型菌株（切断支路代谢） （1）赖氨酸发酵
工业上选育高丝氨酸营养缺陷型（Hom-）的谷氨酸棒杆菌作为赖氨酸的发酵菌株。由于它不能合成高丝氨酸脱氢酶（HSDH），故不能合成高丝氨酸，①阻断了合成Met和Thr的支路代谢，节省了原料，使天冬氨酸半醛这个中间产物全部转入Lys的合成；②在补给适量高丝氨酸（或苏氨酸和甲硫氨酸）的条件下，使Met和Thr的生成有限，从而解除了Thr和Lys对天冬氨酸激酶（AK）的协同反馈抑制，使Lys得以积累；能产生大量赖氨酸。 （2）肌苷酸发酵
该菌的一个腺苷酸琥珀酸合成酶（酶12）缺失的腺嘌呤缺陷型，如在培养基中补充少量AMP就可正常生长并累积IMP。
①腺嘌呤营养缺陷型菌株（Ade-）：
即丧失SAMP合成酶的突变株，切断IMP SAMP的支路代谢，可通过限量添加腺嘌呤，解除腺嘌呤对关键酶PRPP转酰胺酶的反馈抑制和阻遏，有利于IMP（肌苷的直接前体物）的积累。
②选育黄嘌呤缺陷型（Xan- ）或鸟嘌呤缺陷型（Gu-） 4.1.3选育营养缺陷型回复突变株
4.1.4选育渗漏缺陷型突变株 4.2 增加前体物
增加目标产物的前体物的合成，可以为目标代谢物合成途径供给更多的“原料”，使目标代谢物大量积累。 去除代谢终产物 其他措施 难点及处理：
1. 酶合成的调节
酶合成的调节是一种通过调节酶的合成量进而调节代谢速率的调节机制，这是一种基因水平上的代谢调节。这种调节涉及到基因组的结构、转录、翻译和基因的表达调控，因此需
要同学们具备完整的分子生物学知识。而同学们此时只是从生物化学了解了一点这方面的知识。因此，讲解这种调节方式时，不可能讲解太多，否则学生不能接受。所以，选择从两个典型的操纵子：大肠杆菌乳糖操纵子和色氨酸操纵子来讲解酶合成的诱导机制和酶合成的阻遏机制，从而改变酶量。
首先讲解操纵子的结构和调节方式，然后通过大肠杆菌乳糖操纵子和色氨酸操纵子来具体说明。
操纵子的结构： 启动子，操作子，结构基因（功能相关的一组基因）
细菌操纵子的调控是在调节基因编码的调节蛋白作用下进行的，分为诱导和阻遏两种。 大肠杆菌乳糖操纵子对酶合成的诱导：
lacZ，lacY，lacA分别编码β–半乳糖苷酶, β–半乳糖苷透性酶，乙酰基转移酶 在缺乏乳糖等诱导物时，阻遏蛋白结合在操纵基因上，抑制结构基因的转录；
当乳糖存在时，乳糖与阻遏蛋白结合，使其发生构象变化而不能与操纵基因结合，结构基因就能转录和转译。
色氨酸操纵子的阻遏是对酶合成的阻遏的例子。
大肠杆菌的色氨酸操纵子：含5个结构基因，编码色氨酸生物合成途径的各种酶
当色氨酸（辅阻遏物）丰富时，结合到游离的阻遏物上诱发变构转换，使阻遏物结合在操纵区；
当色氨酸不足时，阻遏物失去了所结合的色氨酸，从操纵区解离下来，trp操纵子开始转录。
四、教学方法与手段
本节知识是与实践联系很紧密的。工业中的许多产品的生产，都以发酵产物的代谢调控为基础。因此，可以通过生产中的具体例子，生动地讲解调控的类型。
五、板书设计
二、糖的合成代谢
第三节 氨基酸和蛋白质代谢
一、蛋白质的分解 二、氨基酸的分解 三、氨基酸 第四节 脂类代谢
第五节 微生物代谢调控与发酵生产 1．微生物调节代谢流的两种主要方式： 酶活性的调节：非常迅速的调节机制
酶化学水平上发生 变构调节（分子构象改变）
修饰调节（分子结构改变）
包括 酶的激活
酶的抑制
酶量的调节：比较慢的调节机制
遗传水平上发生（原核生物的基因调控主要发生在转录水平） 包括 酶合成的诱导
酶合成的阻遏机制
2. 反馈抑制的类型
2.1 直线式代谢途径中的反馈抑制 2.2.分支代谢途径的反馈抑制：
（1）同功酶调节：大肠杆菌天冬氨酸族氨基酸的合成
（2）协同反馈抑制，或称“多价反馈抑制”： 谷氨酸棒杆菌、黄色短杆菌、多粘芽孢杆菌合成赖氨酸
（3）合作反馈抑制，又称“增效反馈抑制”： （4）累积反馈抑制
例：大肠杆菌的谷氨酰胺合成酶受8个最终产物的积累反馈抑制。 （5）顺序反馈抑制
例：枯草芽孢杆菌合成芳香族氨基酸的代谢途径 3. 酶合成的调节
3.1 酶合成调节的机制
操纵子： 启动子，操作子，结构基因（功能相关的一组基因） 3.2 酶合成的诱导： 大肠杆菌乳糖操纵子：
lacZ，lacY，lacA分别编码β–半乳糖苷酶, β–半乳糖苷透性酶，乙酰基转移酶 在缺乏乳糖等诱导物时，阻遏蛋白结合在操纵基因上，抑制结构基因的转录；
当乳糖存在时，乳糖与阻遏蛋白结合，使其发生构象变化而不能与操纵基因结合，结构基因就能转录和转译。 酶合成的阻遏
大肠杆菌的色氨酸操纵子：含5个结构基因，编码色氨酸生物合成途径的各种酶 当色氨酸（辅阻遏物）丰富时，结合到游离的阻遏物上诱发变构转换，使阻遏物结合在操纵区；
当色氨酸不足时，阻遏物失去了所结合的色氨酸，从操纵区解离下来，trp操纵子开始转录。
4. 代谢调控在发酵工业的应用 4.1 解除菌体自身的反馈调节：
4.1.1 选育代谢拮抗物抗性突变株
例如，选育抗AHV钝齿棒杆菌的突变株生产苏氨酸和异亮氨酸 4.1.2 选育营养缺陷型菌株（切断支路代谢） （1）赖氨酸发酵 （2）肌苷酸发酵
①腺嘌呤营养缺陷型菌株（Ade-）：
②选育黄嘌呤缺陷型（Xan- ）或鸟嘌呤缺陷型（Gu-）
4.1.3选育营养缺陷型回复突变株 4.1.4选育渗漏缺陷型突变株 4.2 增加前体物 3.3 去除代谢终产物 3.4 其他措施 六 思考题
1.微生物调节代谢流的类型 2.反馈抑制的类型
3.操纵子的结构与调节方式
4.根据代谢调节理论，如何获得一株生产赖氨酸（或苏氨酸）的高产菌株？
第十五授课单元 一、教学目的
1.理解微生物调节代谢流的两种主要方式及其特点 2.掌握反馈抑制的类型及特点 3.理解酶合成调节的两种方式
4.了解乳糖操纵子的结构及其调节方式 5.理解代谢调控在发酵工业中的一些应用
二、教学内容
二、糖的合成代谢
第三节 氨基酸和蛋白质代谢
一、蛋白质的分解 二、氨基酸的分解 三、氨基酸的合成 第四节 脂类代谢
第五节 微生物代谢调控与发酵
生产
一、酶活力的调节 二、酶合成的调节
三、代谢调控在发酵工业中应用
三、教学重点、难点及处理 重点：
1.微生物调节代谢流的两种主要方式： 微生物细胞的代谢调节方式很多，其中酶的调节是代谢最本质的调节。在酶的调节中又以调节代谢流的方式最为重要，它包括两个方面，一是“粗调”，即调节酶分子的合成或降解以改变酶分子的含量，二是“细调”，即通过激活或抑制以改变细胞内已有酶分子的催化活力，两者往往密切配合和协调，以达到最佳的调节效果。
酶活性的调节：非常迅速的调节机制
酶化学水平上发生 变构调节（分子构象改变）
修饰调节（分子结构改变）
包括 酶的激活
酶的抑制
酶量的调节：比较慢的调节机制
遗传水平上发生（原核生物的基因调控主要发生在转录水平） 包括 酶合成的诱导
酶合成的阻遏机制
2. 反馈抑制的类型
每个代谢途径都至少有一个定步酶，催化代谢途径中的限速反应，一般是代谢途径中第一步反应的催化酶。代谢途径的终产物常抑制第一步反应的可调控酶的活性，此调控称为反馈抑制。反馈抑制这种调节方式可以分为直线式代谢途径中的反馈抑制和分支代谢途径中的反馈抑制两大类。
2.1 直线式代谢途径中的反馈抑制
这是一种最简单的反馈抑制类型。例如E.coli在合成异亮氨酸时。因合成产物过多可抑制途径中的第一个酶——苏氨酸脱氨酶的活性，从而使α-酮丁酸及其后一系列中间代谢物都无法合成，最终导致异亮氨酸合成的停止。
2.2.分支代谢途径的反馈抑制：
(完整版)微生物学第六章微生物的代谢
