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Toll样受体信号通路的研究进展

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Toll样受体信号通路的研究进展

摘 要Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)是近年来发现的一类模式识别受体,通过识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)激活天然免疫。而髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88,MyD88)是TLR信号通路中的一个关键接头分子,在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。本文对Toll样受体、髓样分化因子88的分子结构和基本功能,及Toll样受体的信号传导通路进行了综述。

关键词Toll样受体;髓样分化因子88;信号通路;负调控机制

免疫系统识别“非我”和“自我”的过程是依赖于不同的受体来完成的,作为先天性免疫系统的重要组成部分及连接获得性免疫与先天性免疫的“桥梁”, TLRs是生物的一种模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR),它主要通过识别病原相关分子模式PAMPs来启动免疫反应。而MyD88是Toll受体信号通路中的一个关键接头分子,是第一个被鉴定的含TIR结构域的接头蛋白分子,在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。

1TLR的结构与基本功能

Toll样受体一词来自对果蝇的研究,是决定果蝇背腹分化的基因所编码的一种跨膜受体蛋白,同时还参与果蝇的免疫反应,具有介导抗真菌感染信号转导的功能[1]。后来在哺乳动物也发现有与Toll受体同源的受体分子,统称为称为Toll样受体TLRs。

TLRs是广泛分布在免疫细胞尤其非特异免疫细胞以及某些体细胞表面的一类模式识别受体,它们可以直接识别结合某些病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构,即病原相关分子模式。迄今为止,已经发现哺乳动物至少有13种toll样受体,其中人的toll样受体鉴定出11种(TLR1-TLR11) [2]。TLRs识别的配基各不相同,其中TLR1-TLR5的结构已被确定,但只有TLR2与TLR4的功能被部分揭示。TLR4主要介导G-菌感染后LPS的信号转导,而TLR2主要介导G+感染后脂蛋白、脂多肽等的信号转导。它们都最终导致该转录因子的转位与相应免疫基因的活化而转录,释放前炎症因子及辅助刺激分子起到调节炎症反应的作用,从而提示TLRs可能在先天性免疫系统中起重要作用[3-4]。

TLRs家族成员具有相似的结构特征。它们均为Ⅰ型跨膜受体,由胞外区、跨膜区和胞内区3个功能区组成。胞外区序列差异大,是与配体结合的特异部位,主要包括十几至二十几个串联的富亮氨酸重复基序(leucine-rich repeats, LRRs),LRR

基序一般由24个氨基酸组成,利于蛋白质间的相互黏附,因而认为可用来识别病原体或其产物[5]。而胞内区域属于TIR结构域,具有显著同源性,由Toll同源结构域(Toll homology domain,THD)和分子羧基端长短不同的短尾肽组成。THD至少包括128个氨基酸,分为10个区段,形成螺线相间的二级结构。序列分析发现,TLRs的TH结构域与IL-1R胞浆结构域有高度同源性,由此推导它们分子构象也很类似,于是又将TH结构区称为Toll/IL-1R(TIR)同源区,该区域是向下游进行信号传导的核心元件,这一区域关键位点的突变或序列缺失将阻断信号向下传递。TLRs具有多种内外源性配体,其对TLRs的调节起关键性作用。调节不足会引起机体防御功能低下,导致肿瘤的发生,而调节过度则会导致自身免疫性疾病。因此,TLRs及其信号通路有望成为肿瘤疾病新的治疗靶位[6-7]。

2TLR通路中关键转接分子MyD88的结构与基本功能

MyD88属于Toll/IL-lR家族和死亡结构域家族成员,相对分子质量为3.5×10 4,本质是一种胞质可溶性蛋白,结构上有3个功能区域,N端的死亡区(death domain,DD),中间区域及C端的Toll区。DD约有9O个氨基酸,可以介导有DD序列的蛋白质与蛋白质之间的相互作用,Toll区类似于IL-1受体的胞质区,约有130个氨基酸,通过募集连接蛋白来传递信号。DD是与启动细胞凋亡信号途径中的接头分子相互间进行信号转导的特征结构,但现在还没有发现其介导细胞凋亡。对MyD88进行缺失突变的研究明:只有DD和中间区共同被表达才能激活NF-κB,其他的组合皆不能激活NF-κB[8-9]。此外,文献报道在MyD88基因敲除鼠中,LPS的所有诱导活性几乎完全消失,同时腹腔内注射高剂量的LPS,该鼠颗存活96小时以上,且血清中IL-6、TNF-α、IL-β不增加,而所有野生型鼠在96h内全部死亡,提示MyD88基因敲除鼠可抗LPS诱导致死,证明MyD88在LPS活化通路中起关键作用[10]。

静息状态下,MyD88调节蛋白-Toll相关蛋白(Toll- interracting protein,Tollip)与MyD88下游激酶-IL-1R相关激酶(IL-1R-associated kinase,IRAK)结合在一起,一旦Toll受体与配体结合,招募接头分子,再招募IRAK

时,Tollip就从二聚体上脱落下来,使IRAK完成自动磷酸化,完成信号向下游的传递[11]。

3TLR信号传导通路

TLRs家族分子结构中与信号传导密切相关的是其胞浆段与Toll及IL-IR同

源的TIR结构域。TLRs结合配基后,其TIR结构域发生构象改变,招募存在于胞浆内的也含有TIR结构域的接头蛋白分子,此举对TLRs信号传递至关重要。

目前,含TIR结构域的接头蛋白分子家族已发现有五个成员:MyD88;Mal(MyD88-adaptor-like);TRIF(TIRdomain-containing adaptor inducing IFNβ);TRAM(trif-related adaptor molecule);SARM(sterile α and HEAT-Armadillo motifs) [12]。不同TLR的接头蛋白分子不尽相同,其信号传导机制也就不完全一致,导致了其生物学效应也存在差异。信号途径包括MyD88的依赖性和非依赖性两种。MyD88依赖性途径主要介导NF-κB活化和细胞因子产生,而非依赖性途径主要负责LPS诱导IFN,可诱导基因IP-10、糖皮质激素衰减反应基因16、干扰素调节基因1表达和DC成熟[13]。

现将依赖性途径简单介绍如下:当TLR与相应配体PAMPs结合后,受体发生二聚化,此时胞质中Toll的TIR结构域与MyD88的羧基末端相互作用,活化的MyD88用它的DD区募集下游同样含死亡作用域的丝/苏氨酸蛋白激酶(Serine/threonine-kinase)IRAK1和IRAK2,导致IRAK自身磷酸化;磷酸化的IRAK脱离MyD88与TRAF6(TNFR-associated factor,TRAF家族中的一员)结合,TRAF6活化引起两条不同途径的信号转导,一条包括P38MAPK家族和c-junNH2一tetminal激酶(Jnk);另一条是活化MPKKK(mitogen-activated protein nase,或称MAP3K)家族成员NIK(NF-KB -inducing kjnase),后者的磷酸化激活IκB激酶(IKB kinases,IKKs),导致IκB的泛素化而从IκB/NF-κB复合物释放,NF-KB由此活化转位进核,导致一系列特定基因的表达,从而产生原发行致炎因子如TNF-α ,

IL-1等,完成炎症的信号转导过程[13-14]。

4TLRs信号传导的负调控机制

研究发现,MyD88存在一种剪切突变体-MyD88s(short form of MyD88)。MyD88s缺乏MyD88分子中隔离DD和TIR结构域的中间结构域,导致MyD88s不能招募IRAK4,因此不能使IRAKI磷酸化,转录因子NF-κB也就不能激活[15]。

研究还发现,IRAKI也存在一种剪切突变体-IRAK1c,此突变体缺乏IRAK基因外显子11所编码的区域,IRAKlc不能被IRAK4磷酸化,缺乏激酶活性,对TLRs信号传导起负调控作用[16]。IRAK家族成员之一IRAK-M对TLRs信号传导也起负调控作用[17]。另有研究发现,TRAF4可通过与TRAF6和TRIF相互作用,抑制TLR,的信号传导[18]。

Tollip(Toll-interacting protein)可以抑制TLRs激活后的IRAK活性,对TLRs介导的细胞活化发挥负调控作用[19]。最近的一项研究显示:干扰素调节因子(IRF)

Toll样受体信号通路的研究进展

Toll样受体信号通路的研究进展摘要Toll样受体(Toll-likereceptor,TLR)是近年来发现的一类模式识别受体,通过识别病原相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP)激活天然免疫。而髓样分化因子(myeloiddifferentiationfactor88,MyD88)是TLR
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