星形胶质细胞与脑水肿的形成

星形胶质细胞与脑水肿的形成

邓江山综述， 赵玉武审校

【期刊名称】中风与神经疾病杂志 【年(卷),期】2013(030)002 【总页数】3

星形胶质细胞在哺乳动物脑内是神经元数量的5倍，参与了营养代谢、脑内离子和水平衡、脑血流量和突触传递的调节、血脑屏障正常功能的维持、胶质瘢痕修复和灰白质发育［1，2］。星形胶质细胞足突，脑血管内皮细胞以及相邻内皮细胞之间的紧密连接，周围细胞和基质一起构成了血脑屏障。除了与脑微血管密切的接触，星形胶质细胞大量的突起包绕在突触周围以及延伸到脑室腔表面形成胶质界膜，共同构成了对脑内液体调节的结构基础。脑内液体在脑血管腔、细胞间隙和脑细胞内不停交换，若在脑内代谢失衡，过度积聚即可能发生脑水肿。星形胶质细胞上存在大量水通道蛋白，离子通道和转运体，现就其参与脑内水、离子代谢及脑水肿形成方面简要综述。

1 与转移水有关的生物学基础

1.1 谷氨酸转运体 神经突触传递使得突触间隙谷氨酸浓度升高，星形胶质细胞发挥主要清除作用，以保证正常神经活动进行。星形胶质细胞膜上含有两种高亲和力转运体(excitatory amino acid transporter1，EAAT1)和 EAAT2(excitatory amino acid transporter2，EAAT2)。EAAT1转移水基本是等渗转运，对细胞内渗透压影响不大，但神经细胞摄取过多的谷氨酸并伴随水的进入能引发细胞体积增大。另一方面，谷氨酸浓度过高时激活谷氨酸促代谢性受体，引发细胞水肿，其机制为细胞内钙库钙释放，激活钙调蛋白激酶和一

氧化氮合酶，通过蛋白激酶G途径使得水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP4)发生磷酸化，增加AQP4对水的通透性［3］。不同部位的星形胶质细胞对谷氨酸诱发肿胀反应不一，发现大脑皮质和海马较小脑相对容易发生兴奋性氨基酸毒性水肿，可能是因为脑内各部位谷氨酸转运体及AQP4分布不一致引起［4］。 1.2 离子通道

1.2.1 钾通道 K+平衡电位为细胞膜静息电位主要组成部分，复极化后细胞外过高的K+需要迅速被清除，星形胶质细胞不断摄取K+通过缝隙连接网络缓冲细胞外K+浓度以保证神经元活动正常进行［5］。Kir4.1是星形胶质细胞膜上已发现5种钾通道中最主要的一种，转移钾具有双向性，能根据细胞内外钾离子浓度差来摄取或排出钾。其主要位于星形胶质细胞包绕在突触、血管周围和软脑膜下的足突上面。K+的吸收伴有水的进入，水的进入主要通过AQP4［6］。 1.2.2 NKCC NKCC(Na+/K+/CL-)同向转运体单向协同转运1Na+、1K+、2CL-，有两种亚型，NKCC1 和 NKCC2。其中NKCC2仅存在于肾脏，NKCC1分布于多种细胞包括星形胶质细胞和神经元，转移离子的同时伴随水的转移。在脑缺血和脑创伤中，当K+浓度很高时，此时单纯钾通道不足以转移过多的钾离子，NKCC通道被激活。当星形胶质细胞上各种钾通道发挥“缓冲钾”作用时，大量K+进入细胞，细胞内离子浓度升高导致渗透性水转移引起细胞体积增大。据报道，谷氨酸能增加NKCC1活性，导致细胞肿胀［7］。

1.2.3 体积调节性阴离子通道(volume regulated anion channels，VRACs) 目前尚不清楚VRACs是单独的一种离子通道，还是不同离子通道的复合体。在低渗环境中培养的星形胶质细胞发生形态变化，细胞体积增大激活VRACs，激活后除了排除CL-，还释放兴奋性氨基酸包括谷氨酸和天冬氨酸、牛磺酸、

ATP［8］。细胞内溶质的排出有利于细胞渗透压恢复平衡和细胞体积回到正常。AQP4基因敲除大鼠VRACs表达量下调，提示血管周围星形胶质细胞足突膜上水通道和离子通道之间存在密切作用，共同调节脑内水平衡［9］。

1.3 AQP4 AQPs是细胞膜上的跨膜水通道蛋白，具双向水通透性，哺乳动物体内发现的13种水通道蛋白中［10］，AQP4在脑内含量最丰富，主要分布于包绕毛细血管周围的星形胶质细胞足突、室管膜细胞及室管膜下星形胶质细胞足突形成的胶质界膜上，在邻近毛细血管的足突上密度最高。AQP4本身的表达数量，在星形胶质细胞足突上的准确定位以及与离子通道、血脑屏障之间的相互作用都可以影响水的通透性［11］。

2 星形胶质细胞膜“极性”结构

星形胶质细胞膜表面的分子结构分布呈非均质性，特异性分布在靠近细胞外基质侧膜上，呈现“极性”状态。用冰冻蚀刻技术观察生理状态下软脑膜下和脑微血管旁的星形胶质细胞终足，发现在面临基质侧足突膜上存在大量“方形阵列”结构(orthogonal arrays of intramembranous particles，OAPs)。 2.1 OAPs结构基础 AQP4可能是OAPs的主要分子基础［12］，证据包括:AQP4缺乏的小鼠OAPs结构消失;AQP4转染的中国仓鼠卵巢细胞能形成OAPs结构;抗AQP4抗体标记直接覆盖了OAPs结构。由于翻译起始位置不同，AQP4包括两种亚型M1和M23，两者首先聚合成四聚体，然后再进一步排列成更高级“方形阵列”。M1单纯表达时，不能形成稳定的 OAPs结构，形成稳定的 OAPs结构需要 M23的参与［13，14］。但是Rossi认为M23也可直接由M1mRNA翻译生成，于是在单独存在M1的情况下也可形成OAPs结构［15］。在某些病理状态下，AQP4同样可以非OAPs结构形式存在于星形胶