一、项目名称
功能成像脑连接机理与机器学习
二、推荐专家意见
提名者：湖南省，通讯地址长沙市河西岳麓大道223号湖南科技大厦，联系人周晓迅，电话0731-88988875
提名意见
揭示大脑结构与功能连接模式及其与个体行为、群体特征之间的相互关系，是当前脑科学及信息处理领域面临的重大课题。该项目提出或改进一系列机器学习方法以研究脑功能与结构的连通性模式，首次提出采用全脑静息连接网络对脑状态解码，提取出区分度最大脑区进行功能连接机理分析的方法；突破了高维、低信噪比及大个体差异条件下脑网络特征提取和特异性分析的关键技术；提出面向重大脑疾病临床辅助诊断的无监督学习方法，为疾病的客观诊断和疗效评估提供了重要手段；脑连接的任务调节机理及病理机理研究取得重要进展，得到国际学术界高度评价。
项目获2015年度湖南省自然科学一等奖，八篇代表性论著发表在Brain、NeuroImage、Human Brain Mapping、Biological Psychiatry等该领域重要期刊，两篇进入ESI前1%高被引论文，并得到Science, Nature Reviews Neuroscience, Trends in Cognitive Science, PNAS等权威刊物引用。成果引起包括20余位院士在内的国际同行广泛关注并产生重要影响。基于静息态脑连接网络的抑郁症分类结果被Brain期刊以封面论文形式报道。抑郁症默认网络异常模式的原创性工作，被美国生物精神病学会授予2013年Ziskind-Somerfield Research Award 提名奖。
提名该项目为国家自然科学奖 贰 等奖。
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三、项目简介
脑功能连接(网络)是指不同空间分布的脑区之间通过功能协同，共同完成特定认知或生理功能的神经活动组织形式。揭示大尺度脑网络的响应模式及其与个体行为和群体特征之间的相互关系，进而理解大脑的信息处理方式，是当前脑科学及信息处理领域面临的重大课题，对于构建精神类疾病的客观诊断指标具有重要研究价值。
本项目围绕脑功能与结构连接的机器学习和精神类疾病的脑网络机理两大前沿问题，开展脑结构连接、功能连接及有效连接的建模及分类方法研究，系统地解决了数据维数高、信噪比低和个体差异大等条件下，脑连接网络的精细特征提取和特异性模式分析的技术难题，并在精神类疾病的脑连接机制及客观诊断指标等研究方面取得如下重要进展：
( 1 )首次提出采用全脑静息功能连接网络对脑状态解码，提取区分度最大脑区进行功能网络机理分析的方法。采用噪声流形学习对静息态脑连接模式进行分类，成功提取出嵌入在高维功能网络中与疾病有关的低维流形分布；采用统计学习方法研究重度抑郁症脑连接疾病相关模式，从大尺度脑网络水平揭示出默认网络、情感网络、视觉皮层区和小脑功能连接可能是导致精神疾病情绪和认知行为异常的原因之一；采用稀疏表达方法克服脑连接模式分析的“维数灾难”问题，有效辨识出人脑结构和功能模式的性别差异，发现主要存在于感觉运动区及认知脑区的年龄编码区域。 ( 2 )首次提出面向重大脑疾病临床辅助诊断的无监督学习方法。在不依赖于临床行为学诊断信息的前提下，利用前扣带回膝外周的不同功能子区，实现重度抑郁症患者92.5%的区分准确率，检测出的高区分度脑区位于情感与认知回路，从脑网络角度证实抑郁症的情感与认知功能障碍假说。方法和结果为建立面向重大精神类疾病辅助诊断和疗效评估的影像学指标提供了新手段。 ( 3 )脑连接网络的机理研究取得重要进展。首次发现抑郁症默认网络的异常活动呈现“前高后低”的模式，从实证角度证实国际权威学者有关抑郁症默认网络异常模式的猜想，为揭示抑郁症的特征性生物学标记提供了重要实验依据；发现抑郁症默认网络前部和后部不同的药物治疗响应模式；通过抑郁心理易感性特征与默认网络的联合分析，从脑网络的角度揭示出冗思和自传体记忆参与抑郁的神经机制。
项目已在Brain，NeuroImage，Biological Psychiatry，IEEE Transactions等国际重要期刊发表SCI论文43篇，8篇代表性论文google scholar他引1177次，SCI期刊他引753次，2篇进入ESI前1%高被引论文，得到Science, Nature Reviews Neuroscience, Trends in Cognitive Science, PNAS等顶级期刊的引用，入选Oxford Handbook of Functional Brain Imaging, Handbook of Neuroimaging Data Analysis)等英文专著10余部
该项目已获2015年度湖南省自然科学一等奖。得到国际权威学者的引用与好评，引用者包括美国科学院院士、美国工程院院士、英国皇家科学院院士、英国皇家工程院院士、加拿大皇家科学院院士等20余名院士和IEEE Fellow、AAAI Fellow等50多位学会会士，并多次被国际权威学术机构官方报道。在抑郁症默认网络异常模式的原创性工作，被美国生物精神病学会授予2013年Ziskind-Somerfield Research Award 提名奖。部分研究成果在宣武、湘雅、西京等十余家医院的数千例数据分析中得到应用。
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四、客观评价
本项目的研究成果引起国际同行的广泛关注并产生重要影响，入选《牛津脑功能成像指南》(Oxford Handbook of Functional Brain Imaging), 《神经影像数据分析指南》(Handbook of Neuroimaging Data Analysis)等英文专著10余部，被Science (IF=37.2), Nature Medicine (IF=29.9), Nature Reviews Neuroscience (IF=28.9)，Trends in Cognitive Sciences (IF=15.4)等国际顶级刊物他引1000余次(Google Scholar)，2篇代表性论文进入ESI前1%高引用论文，引用者包括美国科学院院士、美国工程院院士、英国皇家科学院院士、英国皇家工程院院士、加拿大皇家科学院院士等20余位国家科学院院士和IEEE Fellow、AAAI Fellow等50多位学会会士。成果还多次被北美放射协会等国际权威学术机构新闻报道，摘录部分评价如下：
我们通过多体素模式识别方法对抑郁症的研究工作[代表性论文1]得到美国耶鲁大学R. Duman院士的引用，他们发表在Science上的文章认为，我们报道的杏仁核和海马等脑区功能连接的改变，揭示了抑郁症患者大脑回路更为复杂的异变。论文中所采取的脑区划分方案、分析方法和参数被国内外同行采用，认为我们的多体素模式分析(MVPA)方法是项“典型的”和“先进的”(sophisticated)工作，“展示了MVPA的临床价值”。 西班牙A. Pascual-Leone院士在Nature Medicine发表论文引用我们的工作，认为我们提出的方法具有良好的前景(promise)，并借鉴该方法开展抑郁症亚型分类研究。欧洲神经科学学会联合会主席、荷兰皇家艺术与科学院院士M.Jo?ls教授等人在神经成像顶级刊物NeuroImage (IF=5.8)上发表论文引用该工作，认为我们工作非常有意思，并为其研究提供了证据支持。加拿大皇家科学院院士L.F. Barrett教授在其论文中多处引用该工作，首肯我们提出的全脑功能连接网络模式分析方法(illustrating the need for a network approach)。美国芝加哥大学M.G. Berman教授和密歇根大学J. Jonides教授等人在NeuroImage上发表论文多处引用该工作，认为我们的工作暗示了全脑功能连接分析在抑郁症研究中的重要性，找到了一种区分抑郁症和健康个体的高度敏感的度量(a highly sensitive metric in distinguishing depressed and healthy individuals)。英国皇家医学院院士J.F.W.Deakin教授在其综述文章中多处引用该工作，对我们的全脑功能连接模式分析的工作给予了充分肯定。该工作在Brain杂志封面论文发表，被Science杂志引用2次，SCI总他引近200次，引用次数在该杂志近5年刊出的所有1333篇研究论文中排名第三，被北美放射协会(RSNA)专门撰文报道(2012年9月1日)。Brain杂志主编D.M. Kullmann教授两度发来感谢信，感谢对杂志学术影响提升的贡献。
我们基于静息网络对精神病患者的分类工作[代表性论文2]，获得了美国科学院院刊学术编辑S.E. Petersen教授等人在Science杂志上的引用，认为我们的工作预示着基于脑成像的临床人群分类研究的兴起。著名杂志Molecular Psychiatry (IF=13.2)在2012年刊发了由统计学、精神病学、生物统计学、信号理论学等多个领域专家联合撰写的前瞻综述，分析了机器学习和数据挖掘技术的应用和发展方向，并对我们的此项工作进行了引用和高度评价。文章认为，我们基于静息功能连接的分类工作是该领域的“首次探索”(initial forays)，我们得到的结果是可靠的(reliably generated)。该项工作还得到纽约大学发展脑中心主任M.P. Milham教授等人的引用，他们发表在神经科学顶级综述期刊Trends in Cognitive Sciences上的文章认为，我们的方法成功地用于鉴别精神分裂症的功能连接生物学标记(successfully used to identify potential iFC biomarkers of schizophrenia)。此外，国际模式识别协会(IAPR) King-Sun Fu奖(2010)得主H. Bunke教授也对我们的工作进行了肯定。Bunke教授指出，对标签边缘分布建模的方法常常导致过高的特征向量维数，从而引发“维数灾难”，我们的特征选择技术对这一问题进行了解决。Bunke教授对维数约简方法的有效性进行了肯定，他们通过实验确认(confirm)这些方法在多种疾病分类场合也取得很好成效。
我们首次从实证的角度，发现抑郁症患者默认网络的功能连接呈现“前高后低”的特点，并与认知功能的损害存在相关[代表性论文3]。这一发现验证了该研究领域的国际权威学者、斯坦福大学M. Greicius教授在2007年有关抑郁症默认网络异常模式的猜想。该工作得到了Biological Psychiatry杂志的主编、美国耶鲁大学心理学和
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精神病学教授J.H. Krystal的高度评价。他在该期杂志的首页专门给予了评论，认为这是一个重要的发现。同时还要求出版社专门配发了向公众媒体宣传的新闻稿“Activity in Brain Networks Related to Features of Depression”。该新闻稿已被“Elsevier”、“Sciencedaily”等至少600多家网站引用转发。目前，该论文SCI他引200余次，引用期刊涉及PNAS、Biological Psychiatry (IF=11.4)等国际权威杂志。因年度引用率为该杂志当年引用率最高的论文之一，杂志主编J.H. Krystal教授发来邮件表示祝贺，并进一步约稿关于该领域研究进展的综述(invited review)。同时该论文获得Biological Psychiatry杂志2013年Ziskind-Somerfield Research Award提名奖。本研究发现被美国斯坦福大学学者S.R. Kesler和瑞士苏黎世大学学者O.G. Bosch发表在PNAS上的论文从中受到启发，研究默认网络并取得重要结果。
关于默认网络分化特性的研究工作[代表性论文4]，获得了Nature Reviews Neuroscience、PNAS (IF=9.7)等国际权威杂志的引用。哈佛医学院Teicher M.H.教授等人则在Nature Reviews Neuroscience发表综述引用该工作，认为该发现与他们的研究结果具有相似性，是最普遍存在的临床诊断结果 (the most prevalent clinical diagnosis)。牛津大学学者J.X. O’Reilly等人在PNAS上发表论文，肯定了该工作得到的重度抑郁症功能连接异常的结果。哈佛大学D. Silbersweig教授在Biological Psychiatry同期杂志专门撰写了两页评论(commentary)，对该项研究的科学和实用价值给予了高度评价。杂志主编还邀请被推荐人撰写综述文章。
关于精神类疾病的无监督学习鉴别方法的研究工作[代表性论文5]，为建立面向重大精神类疾病辅助诊断和疗效评估的影像学指标提供了新手段。英国皇家医学院院士J.F.W.Deakin教授在JAMA精神病学杂志(IF=15.3)发表文章认为，我们提出的方法能够在全脑范围捕获多变量信息，成功地用于预测重度抑郁症的治疗响应，并希望在将来的研究中采用我们的方法。神经科学著名期刊Molecular Psychiatry引用该工作，认为我们找到的功能连接有异常的腹内侧前额叶和皮下边缘脑区，是抑郁症认知情感调节和认知行为治疗的核心。该工作还得到英国皇家精神医师学会会士A.H. Young教授等人的高度评价，认为我们提供的证据表明了存在独特的功能连接模式用来刻画重度抑郁症，并且认为我们的方法将成为亚型分析的方法学基础(form the basis)，有利于进一步提高诊断和治疗水平。美国斯坦福大学社会科学学院院长、心理系主任Gotlib I.H.教授等人发表综述文章引用该工作，认为申请人提出的分析方法增强了我们采用功能连接评测重度抑郁症的能力(Recent advances in analytic techniques have increased our ability to use RSFC to inform the assessment of MDD)。
关于脑结构与功能性别二态性的研究工作[代表性论文6]，为二态性行为和认知差异提供了影像学证据，获得了神经科学著名综述期刊Neuroscience and Biobehavioral Reviews(IF=8.3)等杂志的引用。剑桥大学学者A.N.V. Ruigrok将该研究成果纳入其一项荟萃分析研究。宾西法尼亚大学和维也纳医科大学E. Moser教授撰文多处引用该工作，认为该工作取得了令人鼓舞的结果(encouraging results)。该工作还得到了杜克大学认知神经科学中心S.A. Huettel教授的引用，他们在NeuroImage杂志发表的论文认为我们的研究找到了隐含在静息态功能磁共振数据中的脑活动性别差异。
我们有关抑郁症脑结构网络生物学标记的发现[代表性论文7]得到了国内外同行的广泛认可，被国际权威SCI杂志他引81次。美国著名情感障碍研究专家W.C. Drevets教授在Molecular Psychiatry杂志撰写观点文章，认为该论文的弥散张量成像研究为抑郁症患者前额叶和皮下结构的白质完整性受损给出了很好的提示。德国法兰克福大学B. Schneider教授等人发表在Progress in Neurobiology (IF=13.2)上的文章认为，我们的结果支持了连接障碍与情感失调关联并可刻画重度抑郁症的假设。该论文由于年度引用率高，被科技部信息情报所评为当年“表现不俗的论文”。
以上部分研究成果在北大六院、宣武、华西、湘雅、西京等十余家医院的数千例数据分析中得到应用。获得湖南省自然科学奖一等奖1项。2位完成人分别获2011和2014年度全国优秀科技工作者，1人获2014年度军队杰出专业技术人才奖，1人获2013年度全国优秀博士学位论文奖，1人获2015年度全军和中国人工智能学会优秀博士学位论文奖，1人获2017年度国家自然科学基金优秀青年科学基金项目资助。
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五、代表性论文专著目录（不超过8篇）
论文署名发表时间影响名称/刊名 号 /作者 xx页） 因子 卷 月 共共日） 同） 同） （xx年xx（年（含（含作者 通讯作者第一作者国内SCI 他引次数 他引是总次否数 包含国外单位 Identifying major depression using whole brain functional connectivity: a multivariate pattern analysis/Brain/Zeng 10.29 1 L-L(曾令李), Shen H(沈辉), Liu L, Wang LB, Li BJ, Fang P, Zhou ZT, Li YM, Hu DW(胡德文) 曾令李、沈辉、刘2012年135卷 1498- 1507页 2012年05月01日 曾令胡德文 李、沈辉、刘力 力、王路斌、李宝娟、方鹏、周宗潭、李亚明、胡德文 195 325 否 单位年卷页码 论文专著 序 5
2001-功能成像脑连接机理与机器学习-提名书（公示版） - 图文
