中心静脉导管纤维蛋白鞘得组织病理学特点及发生机制得研究进展
段青青 张丽红 王保兴
摘要:所有类别得中心静脉通路装置,其中心静脉内导管表面都有纤维蛋白鞘形成,就是由内皮细胞、平滑肌细胞与胶原蛋白组成得膜状物,可直接导致导管失功。其发生机制目前主要存在两种观点:第一种观点认为,纤维蛋白鞘就是血液中得蛋白沉积于导管表面,继发血栓机化而形成。第二种观点认为纤维蛋白鞘得形成就是静脉壁中得平滑肌细胞与内皮细胞,对导管成分与相关血栓得一种生物学反应,而不单纯就是非细胞成分得沉积与血栓形成。了解其组织病理学成分与发生机制可指导临床预防纤维蛋白鞘得发生,保证透析导管得通畅。 关键词:中心静脉导管;纤维蛋白鞘;组织病理学;发生机制
随着经济发展、医疗保险得普及,终末期肾脏病患者得以依赖血液净化长期存活,建立良好得血管通路就是进行血液净化治疗得前题。在等待动静脉内瘘成熟得过程中,以及不能建立有效动静脉内瘘得透析患者,中心静脉插管成为患者赖以生存得惟一通路、K/DOQＩ指南指出:目前21％终末期肾病患者应用中心静脉导管作为透析通路、9０年代资料统计,每年约有三百至四百万条中心静脉管路系统建立[1,2］、目前我国终末期肾病血液透析得患者中,中心静脉临时导管、带cuff得中心静脉导管均已广泛使用。研究已证实,所有类别得中心静脉通路装置,包括有皮下隧道与没有皮下隧道得导管,皮下埋植及由周围静脉插入得中心静脉导管,其中心静脉内都有导管周围覆盖物,即纤维蛋白鞘形成
［3,4,5]
。纤维蛋白鞘可以直接导致中心静脉导管失功
能,并就是中心静脉狭窄得重要危险因素,故引起国内外广泛关注。
本文旨在对纤维蛋白鞘得组织病理学成分与形成机制进行总结与整理,为纤维蛋白鞘得预防与治疗提供理论依据与方法。 1纤维蛋白鞘得概述:
纤维蛋白鞘就是包裹于中心静脉导管表面,由细胞成分与非细胞成分组成得膜状物。它起始于导管与静脉壁得接触点,并与静脉壁紧密相联,即使导管拔出也不易被移除。据报道在 首次置管发生管路功能障碍得患者中,由纤维蛋白鞘引起得在置管一周约占1。３％,平均跟踪调查９8天后约占75％［6,7]。
纤维蛋白鞘在置管２4小时后,在导管与静脉壁接触点开始形成,然后沿管壁延伸,达到
作者单位:0５005１ 石家庄,河北医科大学第三附属医院肾内科 段青青与张丽红对本文有同等贡献,均为第一作者
通信作者:王保兴050051 石家庄,河北医科大学第三附属医院肾内科Ｅｍａｉl:
管壁全长约需要5—7天得时间［8,9]。纤维蛋白鞘可以导致血栓形成,管路功能障碍,继发感染,导管拔除及拔除后肺栓塞等一系列并发症,就是危害导管功能,造成管路失功得最主要原因
[７］
。
２纤维蛋白鞘得组织病理学成分:
关于纤维蛋白鞘得组织病理学成分,就是一个存在争议得问题。
早在1971年,一篇对55名锁骨下静脉插管患者尸体解剖得研究,首次对纤维蛋白鞘得组织病理学成分进行了报道。该篇文章认为纤维蛋白鞘得组成成分主要为血液中纤维蛋白得沉积,强调没有内皮化与组织化得证据［8]。随后有一些相关短期研究支持该观点[10—１３］、进入1９世纪90 年代对该问题又有了一系列新得实验研究、
19９５年对52只大鼠得研究报道,所有导管得血管内部分表面都有鞘形成,由内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞与大量胶原纤维组成,并证实鞘得内皮细胞存在于鞘得血管管腔侧,并与静脉穿刺点处血管自身得内皮细胞层相连续［14］。
199６年O’Fａrrell 等人[15]对1５只大鼠进行硅树脂导管颈静脉插管。分别对置管3,７,６0天得大鼠进行组织病理学研究,应用HE染色,ｍａｓson’s ｔｒiｃhｒｏme染色及PＴＡH染色。发现早期在静脉导管插入点形成红色血栓,其中含有纤维蛋白成分;7天后,血栓开始部分机化;６0天后血栓完全机化,成为成熟得鞘,由大量纺锤样成纤维细胞与胶原蛋白组成,不含有纤维蛋白成分,就是一种致密得、半透明得纤维结缔组织。该研究认为,所谓得“纤维蛋白鞘”仅在早期含有纤维蛋白成分,而成熟后不含该成分。含纤维蛋白得血栓易碎裂,能被溶栓剂溶解,而成熟得鞘就是致密得纤维结缔组织,不能被溶栓剂溶解。因此认为3－7天为血栓形成阶段,就是进行早期预防与干预得治疗窗。但该研究样本量较小,标本染色种类较少,时间间隔窗设计不甚合理,具有一定得局限性。
1998年Ｘｉaｎg DZ等人［９]对1２3只大鼠颈静脉插管进行了6个月得观察研究。应用了扫描电镜、透视电镜与免疫组织化学染色,对标本得组成成分进行全面得研究,确认了平滑肌细胞得参与。该研究将大鼠分为三大组,穿刺后立即拔管观察组,插管观察组,拔管后观察组。穿刺后立即拔管观察组可见,1－３天时,静脉导管穿刺处有静脉壁内皮缺失,并有附着血栓形成,7天后,静脉壁内皮再生,血栓完全消失。插管观察组可见,置管3天内,在静脉穿刺点与导管之间有血栓形成,成为静脉壁与导管得连接桥梁;在置管７天后,逐渐有平滑肌细胞从损伤得静脉壁通过血栓桥向导管侧迁移,这些圆胖得合成型平滑肌细胞分泌胶原蛋白,于此同时,血栓桥内有新生微血管形成,置管9天静脉壁内皮细胞沿血栓桥爬行,覆盖整个血栓表面,逐渐形成了由平滑肌细胞与胶原蛋白为主体,由内皮细胞覆盖表面,沿导管壁向远端生长得鞘。随时间延长,鞘中平滑肌细胞与微血管逐渐减少,平滑肌细胞由合成型逐渐转化成功能型,内皮细胞由立方活跃型,逐渐转化为扁平静止型,胶原蛋白逐渐增多。拔管后观察组可见,拔管后1０个月,鞘仍牢固得附着在静脉壁上,鞘内可有少量血凝块、该研究强调平滑肌细胞迁移就是鞘形成得关键
步骤、认为鞘就是一种结构稳定得组织,不会被血流与机体得纤溶系统破坏。该研究提出插管组在导管中下段新得接触点可以有第二个纤维蛋白鞘或有附壁血栓形成,与插管入口处纤维蛋白鞘无连续性、该实验不仅应用了光镜,还应用了扫描电镜、透视电镜与免疫组织化学染色,对标本分层次研究,样本量较大,分组与时间间隔较合理,首次对拔管后鞘得转归进行了观察,提出了导管相关鞘得概念。２001年该研究组对兔子得实验也支持以上观点,并明确指出纤维蛋白鞘应称作导管相关鞘［１６]、
２０0０年Suｏjanen等人[１7］应用经股静脉纤维蛋白鞘剥除术,活体剥除了8位患者得１0例管周组织,通过大体观察与HE染色进行了组织病理学分析。4例标本为长薄鞘状物,作者认为就是通常所说得纤维蛋白鞘,由大量层状嗜伊红组织与一定量炎细胞组成,其中一例有新鲜血栓附着。4例为大块状组织,作者认为就是机化后得血栓,由深染得嗜伊红组织,纤维组织,内皮细胞及大量炎细胞组成,其中一例有新鲜血栓附着。2例成分介于这两者之间。该研究认为造成导管失功得主要原因就是导管周围血栓形成,可伴或不伴纤维蛋白鞘得形成。但该研究应用圈套导丝对鞘进行剥除,在剥除过程中会造成标本成分得丢失脱落,同时在标本经过股静脉导管鞘时,也会破坏标本得组织结构,影响其完整性。该实验就是对唯一对人类活体纤维蛋白鞘得病理学研究,但其标本例数较少,没有进行免疫组织化学染色及电镜观察,具有一定得局限性。
2００6年对８只猪超声介导下颈静脉硅树脂插管得研究显示,纤维蛋白鞘覆盖了整个血管内导管长度得３３％－10０％［１8］。该研究分别观察了置管7,14,30,４５天时导管表面成分。置管７天时,导管周围出现了由细胞成分与非细胞成分组成得覆盖物,覆盖物主要由平滑肌细胞,红细胞,血栓与小区域聚集得内皮细胞,胶原蛋白组成。置管14天时,鞘主要由内皮细胞、平滑肌细胞与胶原蛋白组成。置管30天与45天时,鞘中细胞成分逐渐减少,胶原蛋白逐渐增加。并且随着插管时间得延长,内皮细胞层覆盖在鞘表面,与插入点静脉壁逐渐融合。在所有纤维蛋白鞘标本中都可以观察到新生血管得生成。该研究就是对大型哺乳动物得研究,与人类更为接近,但标本例数较少,存在一定得局限性。 3纤维蛋白鞘得形成机理: 3.1形成基础:
目前国内外对纤维蛋白鞘得形成机制还没有定论,但普遍认为与导管相关血栓形成有关。 血栓形成有三个必要因素,即血管内皮损伤,血流瘀滞及机体高凝状态。
研究证实,导管插入造成得直接内皮损伤,导管留置对静脉壁得压迫［19］,导管随呼吸、心跳
[２０,2１]
及机体活动［2２,23］对静脉壁造成得慢性摩擦,均会导致血管内皮损伤。导管插入占据血管
管腔,会造成局部血流瘀滞［24,25］、１997年Jameｓ等人[２6］得研究发现,血液透析患者特殊得血
流动力学比正常人更易形成血栓。该研究证实,透析患者得血小板表面膜蛋白异常表达,更易被激活、并且透析器膜,透析导管表面及透析时血流动力学改变造成得剪切力增加,均可激活血小板、透析患者血浆也存在异常,如高纤维蛋白血症,抗凝血因子Ⅲ得水平降低,高半胱氨酸血症等,均造成机体得高凝状态、
以上三点得相互作用,就是血液透析患者导管相关血栓形成得主要原因,被认为可能就是形成纤维蛋白鞘得基础。 3。2形成过程:
对于纤维蛋白鞘得形成过程,目前主要存在两种观点、
第一种观点认为,纤维蛋白鞘就是经过血液中得蛋白沉积,继发血栓,血栓机化得过程而形成,其本质就就是机化得血栓、
当异物暴露在血液中,其表面会迅速形成一层厚100nm得蛋白层,这些蛋白包括纤维蛋白原,γ-球蛋白,白蛋白,脂蛋白,凝血因子等［２7]。纤维蛋白原强烈吸附血小板,被吸附得血小板释放一系列促进血栓形成得物质。γ-球蛋白吸附白细胞,并增强白细胞得吸附功能,促进炎性介质得释放。而白蛋白降低血小板与白细胞得粘附作用、也有文章指出暴露在血液中得异物会直接激活凝血系统,使其表面沉积纤维蛋白原与纤维蛋白,随后血小板粘附形成血小板小梁作为支架,继而内源性凝血系统被激活,红细胞与白细胞被网络在小梁中［28]。
纤维蛋白鞘得形成与导管材料对血浆蛋白,血小板得吸附性,对内源性凝血途径得激活能力及引起机体炎症反应得程度均有关系、
第二种观点认为导管相关纤维蛋白鞘得形成就是静脉壁对导管成分与相关血栓得一种生物学反应,强调静脉壁对损伤及异物刺激得反应,静脉壁中得平滑肌细胞与内皮细胞在此过程中起决定性作用,而不单纯就是非细胞成分得沉积与血栓形成、插管造成得血管壁损伤,启动血栓形成［２9,3０］。插管后血流动力学得改变及导管与静脉壁之间得血液瘀滞均加速了血栓得形成。血栓机化得同时损伤处静脉壁平滑肌细胞增殖、迁移,内皮细胞沿表面爬行覆盖,最终形成纤维蛋白鞘。
许多研究均认为静脉壁中平滑肌细胞在纤维蛋白鞘得形成过程中起决定作用。一些关于血管损伤得研究认为,损伤得内皮细胞与平滑肌细胞,分泌一系列生长因子［31,3２］,这些生长因子通过自分泌与旁分泌得方式发挥作用[3３,34],激活平滑肌细胞,使其由收缩型转变为合成型,具有增殖与迁移得能力[3５,3６］,这就是不同于单纯血栓机化得过程。
动物实验中已证实得纤维蛋白鞘中得合成型平滑肌细胞由静脉壁平滑肌细胞迁移而来。一些对人类插管后静脉壁得研究证实,插管后内皮细胞损伤,随置管时间延长,静脉壁增厚,静脉壁内平滑肌细胞增生,有些变为圆胖得合成型[37］。可以推测,人类纤维蛋白鞘中得平滑肌细胞也
有类似过程。
研究认为炎症细胞与静脉血栓形成有关［38]。１９７5年Scｈwaｒtz Ｓ［39]及19９8年Ｘianｇ DZ［9]都发现血栓中存在少量中性粒细胞,但都认为其在鞘得形成过程中不起主要作用。2000年对活体纤维蛋白鞘得剥除得报道中也提及有炎细胞得组分［17］,但对其作用没有进行详细得分析。直到200６年得猪模型试验证实,在导管插入静脉得部位有炎症反应,导管放置时间较短(7天与14天)得动物以急性炎症细胞(中性粒细胞)为主,留置时间较长(30天与4５天)得动物以慢性炎症细胞为主[1８]。但就是这些围绕导管聚集在静脉壁内得炎症细胞仅在HE染色可见,而在免疫组化不能被证实。可能就是由于抗体得种族特异性与活性得问题,也可能与福尔马林固定有关、关于炎细胞在鞘形成过程中得作用,还需要进一步研究与证实、
内皮细胞沿导管壁外侧爬行,覆盖整个纤维蛋白鞘表面,参与纤维蛋白鞘得形成。增生活跃得血管内皮特异性表达整连蛋白ανβ3,整连蛋白拮抗肽能特异性抑制这种整连蛋白得活性
[40]
,影响内皮粘附于细胞外基质,从而降低内皮细胞得生存与增生［４1］。2０0３年对雄性SＤ大
鼠得一项研究证明,整连蛋白拮抗肽RＧDFＶ可以影响内皮细胞得增殖及粘附生长,使纤维蛋白鞘得延伸长度降低4０％,认为内皮细胞在鞘得形成中起重要作用［42］。内皮细胞作为一种保护膜,一方面保护鞘内结构不被纤溶系统溶解,另一方面使鞘表面不易形成血栓、
同时该研究观察到,纤维蛋白鞘得大体结构中有较薄透明得部分,也有较厚不透明得部分。并观察到鞘表面得内皮细胞层存在一定得内皮损伤与内皮缺失。血小板与白细胞在这些损伤处得内皮下组织粘附,纤维蛋白也在此处沉积。从而认为内皮细胞层得损伤与缺失引起纤维蛋白、血小板、红细胞、白细胞在鞘得沉积,引起鞘得增厚,改变鞘得透明度。内皮损伤与缺失就是纤维蛋白鞘薄厚不均得主要原因［４2］。 ４预防与治疗:
对于纤维蛋白鞘得治疗,有一些研究提出了应用尿激酶与重组组织型纤维蛋白酶原激活剂得治疗方案。2000年一项研究应用尿激酶与纤维蛋白鞘剥除术进行了对比[4３］。认为尿激酶治疗有效。200０年Savａder与她得同事[4４]研究了rｔ—PA得有效性。有效性在即刻为100%,９0天持续通畅性为７6％,并且没有相关并发症发生。随后又有一系列相关研究均验证了该方法得有效性［45,46］。但就是这些临床研究,仅限于导管功能恢复,没有影像学与组织学得证据。而１９９6年报道成熟得鞘不能被纤溶剂溶解［15],19９８年Ｘiaｎｇ ＤZ［9］也证实,成熟得鞘不含纤维蛋白,纤溶剂无效。
［12]
197３年Petｅr等人报道导管周围纤维蛋白鞘得发生率为8０％,并且在鞘得末端有血
栓附着,但没有详细描述。199８年得一篇尸体解剖得个例报道显示一部分导管被鞘包裹,在鞘得末端有一小结节附着,小结节一直延伸到导管表面［４7］。１９96年一篇对儿童得放射影像学
中心静脉导管纤维蛋白鞘的组织病理学特点及发生机制的研究进展
