2021内质网应激与心房颤动（全文）
心房颤动（atrial fibrillation，AF）是一种以快速、无序电活动为特征的持续性心律失常，可显著增加脑卒中和充血性心力衰竭的发生风险，有很高的致残和致死率[1]。AF的产生和持续可以改变心房原有的电学和组织学特征，即出现心房电重构和结构重构，形成一种更有利于AF触发和维持的基质。心房重构的早期主要以电重构为主，表现为有效不应期缩短和频率适应性下降，晚期则出现显著的结构重构，主要表现为心房肌细胞内质网和线粒体等超微结构的改变，并出现细胞凋亡、蛋白沉积、间质纤维化等[2]。研究表明，心房重构的发生与心房肌细胞内Ca2+超载、氧化应激、细胞凋亡等机制有关[3,4]。内质网（endoplasmic reticulum，ER）是调控细胞蛋白合成、细胞内Ca2+浓度、氧化应激水平、诱导细胞凋亡信号通路的重要细胞器[5]。近年来，ER应激（ER stress，ERS）在心房重构及AF的发生和发展中的作用日益受到重视。本文旨对ERS和AF研究进展作一综述。
一、内质网应激（ERS）
ER是细胞中最大的膜网络结构，也是细胞内主要的Ca2+库，其腔内较胞质呈高氧化状态，参与蛋白质合成与修饰、类固醇物质的代谢及细胞内信号处理。同时ER又是细胞应对外界刺激的主要细胞器，通过调节蛋白质的表达而适应环境的变化，是细胞重要的防御机制。在缺血缺氧、氧
化应激、异常糖基化反应以及Ca2+稳态失衡等因素刺激下，ER的正常功能被干扰，大量蛋白质被错误折叠，导致未折叠蛋白质（unfolded protein）在ER中堆积，促使ER启动应急响应机制来缓解未折叠蛋白质的压力，维持细胞内稳态和正常功能，此过程即为ERS[6]。目前认为ERS主要包含两条途径，即未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）和内质网过载反应（ER overload response，EOR），以上两条途径并无时间先后顺序。UPR可上调蛋白折叠相关基因的表达，提高蛋白质正确折叠能力；调节蛋白翻译速率，抑制蛋白质的产生和聚集；促进错误折叠蛋白的内质网相关性降解（ER associated degradation，ERAD），提高自身修复能力[6]。EOR则通过核因子κB（NF－κB）介导的信号通路促进炎症激活和细胞增殖[7]。
（一）未折叠蛋白反应（UPR）
ER合成和修饰蛋白的功能依赖于分子伴侣、折叠酶和丰富的Ca2+环境，当ER腔内未折叠形态的蛋白聚集时，固有的分子伴侣蛋白葡萄糖调节蛋白78（Glucose－regulated protein 78/ Binding protein，GRP78/ Bip）从ER跨膜蛋白的ER腔面解离下来，结合到未折叠蛋白。跨膜蛋白在与分子伴侣GRP78解离之后被活化，启动UPR。其中最重要的三种ER跨膜蛋白是蛋白激酶 R样ER激酶（protein kinase R－like ER kinase，PERK）、肌醇需要酶（inositol requiring kinase，IRE1）和活
化转录因子6（activating transcription factor 6，ATF6），分别介导三条不同的信号通路[8,9]。见图1。
PERK是丝/苏氨酸蛋白激酶，通过寡聚化和磷酸化激活，使其下游的真核细胞翻译起始因子（eukaryotic initiation factor 2，elF2α）磷酸化，造成elF2α不能再被重复利用，因而使mRNA的翻译速率广泛下调，新合成的蛋白减少，ER的蛋白负荷减轻。与此相伴随的是一些抗应激蛋白和氨基酸转运体的mRNA被优先翻译，例如活化转录因子4（activating transcription factor 4，ATF4）。ATF4可上调C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）的表达，激活ER介导的细胞凋亡[10]。
图1 内质网应激相关信号通路
2021内质网应激与心房颤动(全文)
