足细胞转分化及其与肾小球疾病的关系研究进展
刘文佳，曹 灵
【期刊名称】山东医药 【年(卷),期】2014(000)044 【总页数】3
【关键词】关键词:足细胞;足细胞转分化;肾小球疾病
足细胞即肾小球脏层上皮细胞，是体内多种损伤形式的靶细胞［1］。研究表明，足细胞转分化（EMT）是足细胞损伤的一个表现形式，也是导致多种肾小球疾病的始动因素之一。足细胞EMT在肾小球疾病的发生发展中发挥重要作用，因此，对足细胞EMT的了解将为与其相关的肾小球疾病的治疗提供更坚实的理论基础。现对足细胞EMT与肾小球疾病的关系研究进展综述如下。
1 足细胞及其表型
足细胞附着于肾小球基底膜（GBM）外侧，凭借以肌动蛋白为主的细胞骨架系统和特异表达的蛋白分子，在维持肾小球结构和功能方面发挥重要作用。足细胞表型即足细胞成熟的蛋白标记分子［2］。已证实的足细胞成熟的蛋白分子包括:①足细胞骨架蛋白。其最主要的成分是F-肌动蛋白，它与足细胞骨架相关蛋白α-辅肌动蛋白-4、突触后蛋白与肌球蛋白交联在一起形成网状结构，共同维持足细胞形态。②裂孔隔膜蛋白复合体（SD）。目前已经确定多个定位于裂孔隔膜上的蛋白分子:Nephrin为免疫球蛋白超家族中的一种跨膜转运蛋白，黏附并表达于足细胞裂孔隔膜上，调节和维持肾小球的结构和滤过功能［3］;CD2相关蛋白（CD2AP）也是免疫球蛋白超家族中的一员，作为足细胞裂孔隔膜分子与骨架蛋白相互链接，共同参与足细胞的黏附、信号传导、吞噬等生理活动
［4］;Podocin是由细胞内C端和N端组成的stomatin蛋白家族成员，它与Nephrin、CD2AP相互作用，共同稳定裂孔隔膜完整性［5］。③顶膜区结构蛋白。Podocalyxin为CD34家族成员之一，是足突顶膜区主要的带负电荷的唾液酸蛋白，作为足突顶端质膜的主要构成部分，Podocalyxin通过其分子结构中的唾液酸以及大量硫酸盐所产生的负电荷之间的静电排斥作用，使相邻足细胞间足突分开，保持滤过膜的开放。④基底区连接膜蛋白。dystroglycan复合体是基底区的主要蛋白分子，由α蛋白和β蛋白组成［6］，其中α蛋白发挥连接足细胞与GBM、维持足突正确位置、保证滤过膜完整性的重要作用［7］。
2EMT概述
2.1 EMT的机制 Reidy等［8］认为，足细胞发生EMT时将失去成熟足细胞原有的蛋白标记分子，如Nephrin、synaptopodin等，转而表达上调的间充质细胞样表型标志物，如成纤维细胞特殊蛋白Ⅰ（FSP-1）、整合素连接激酶（ILK）、纤维连接蛋白（FN）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）等。美国匹兹堡大学Liu等［9］利用转分化生长因子β（TGF-β）刺激体外培养的足细胞，受到一定损伤后的足细胞原有成熟蛋白标记分子减少，如 Nephrin、P-cadherin、ZO-1 等，转而表达间充质细胞蛋白分子，如Snail、MMP9、结蛋白（desmin），进而导致足细胞功能紊乱，滤过膜完整性丧失，形成蛋白尿，这为慢性肾脏疾病发生机制中足细胞与蛋白尿之间的关系做出了全新的解释，也间接证明足细胞EMT时发生了表型改变。
2.2 EMT的诱发因素 研究表明，凡能诱使足细胞损伤的因素都可能引起足细胞发生EMT［10］，如代谢性因素（高血糖、高血脂等），免疫损伤因素（细胞因子、补体、趋化因子等），血流动力学异常因素（高血压、高凝状态、休克等），
毒素与药物（嘌呤霉素、阿霉素等）。
2.3 EMT的信号通路 目前发现，主要有3条信号通路介导足细胞的EMT过程，分别是TGF-β、integrin/整合素链接激酶（ILK）和 Wnt/β-catenin通路。这些信号传导途径在细胞内形成一个错综复杂的网络结构，相互联系、相互作用，共同介导和控制足细胞EMT过程。
2.3.1 TGF-β 信号通路 大量证据表明，TGF-β 为诱导足细胞EMT的主要介质，也是诱导各种细胞纤维化形成的枢纽环节。TGF-β之所以能发挥其生物功能，主要依靠以smad和 MAPK为主的信号途径［11］。实验证明，TGF-β可引起体外培养的足细胞发生 EMT，进而导致肾小球硬化［9］。TGF-β 介导足细胞发生EMT主要包括TGF-β/smad信号通路与非TGF-β/smad信号通路两部分。其中 TGF-β/smad信号通路是介导多种器官和组织（如肾脏、肝脏、肺、心脏等）纤维化过程的主要信号通路，也是被研究最多的介导上皮细胞向间充质细胞转化的信号通路。TGF-β的非smad依赖性途径，如RhoA和p38丝氨酸活性蛋白激酶（MAPK）和PI3K/AKT等信号通路，对调节EMT也起着重要的作用。观察体外培养的足细胞发现，TGF-β本身对正常的足细胞没有刺激增殖作用，但对损伤后的足细胞却可促进其发生EMT，使纤维物质生成增多，这可能与上述TGF-β的非smad依赖性途径相关。
2.3.2 ILK信号通路 ILK是一种细胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它与胞质内β1和β3整合素相互作用，调节整合素信号传导。ILK主要发挥支架蛋白和蛋白激酶的生物活性。作为支架蛋白时，ILK与细胞内的其他骨架蛋白如α-parvin和PINCH相互作用，维持细胞结构的稳定性与细胞间的连接性。作为蛋白激酶时，ILK可被TGF-β1激活，然后磷酸化下游激酶如Akt和GSK-3β等，最终导致
足细胞转分化及其与肾小球疾病的关系研究进展
