难治及复发性急性白血病多药耐药及其逆转剂的应用
陈春燕;潘祥林
【摘 要】@@ 多药耐药是白血病难治和复发的主要原因.所谓多药耐药性(MDR),即在化疗初期效果好,但经过几个疗程治疗后,肿瘤细胞不但对所用药,而且对其他结构和作用机理不同的多种来源的药物也产生交叉耐药性. 【期刊名称】《山东医药》 【年(卷),期】2003(043)016 【总页数】2页(P58-59)
【关键词】急性白血病;难治性;多药耐药;逆转剂;药物疗法;治疗;临床应用 【作 者】陈春燕;潘祥林
【作者单位】山东大学第二医院,250033;山东大学第二医院,250033 【正文语种】中 文 【中图分类】医药卫生
2.3间质性肺炎 是移植后患者死亡的主要原因之一，但在自体 HSCT 中远较异基因少见．一般发生在移植后 50～ 70 天，与预处理中全身放射治疗量及巨细胞病毒或卡氏肺囊虫 病有关．可根据情况应用抗病毒药物、激素等治疗． 2.4 肝静脉闭塞病 在自体移植中发生率为 7%左右，多发 生在移植后 20 天内，出现黄瘟、肝肿大、体重增加、腹水．主要 为肝内小静脉阻塞伴小叶中心及窦状隙周围肝细胞损伤、血 流缓慢所敖．目前尚无理想治疗手段，多因多脏辘功能衰竭而 死亡．2.5晚期并发症 与大剂量联合化疗特别是放疗的应用有关，常见性功能减退。
移植后的性功能减退常为不可逆性，约有6% ～ 25% 患者移植后发生甲状腺功能减退，多与放疗有 关．其他晚期并发症包括对眼、神经系统、心、肺、肝、肾功能的 影响及并发第二肿瘤等．难治及复发性急性白血病多药 耐药及其逆转剂的应用陈蕃燕潘祥林（山东大学第二医院 250033) 多药耐药是白血病难治和复发的主要原因．所谓多药耐 药性（MDR ），即在化疗初期效果好．但经过几个疗程治疗后， 肿癌细胞不但对所用药，而且对其他结构和作用机理不同的 多种来源的药物也产生交叉耐药性．1 MDR 产生的主要机制1.1 膜转运蛋白介导的药物外排泵机制 膜转运蛋白 p，糖 蛋白（P-gp ）、多药耐药相关蛋白（MRP ）、肺耐药蛋白（LRP) 和乳癌耐药蛋白（BCRP ）可通过改变药物的转运，降低白血 病细胞内药物浓度，使细胞对多种药物耐药．此类蛋白中除 LRP 外均属 ATP 结合盒（ABC ）转运蛋白超家族成员，可作 为能量依赖性外排泵，通过水解 ATP 获得能量，将已进入细 胞内的药物泵出体外，使细胞对各种细胞毒药物产生耐药。 P- gp由多药耐药基因（mdrl ）编码，引起的 MDR 一般称为经典 MDR ，是 MDR 产生的最重要、常见的原因．易引起经典 MDR 的药物一般是分子量较大的天然抗肿瘤药物和疏水性 药物，如长春碱类、恿环类抗生素、鬼臼毒素类等.MRP 至少 有四种亚型，其中 MRPl 表达增高是引起 MDR 的重要原因 之一， BCRP 也是 ABC 蛋白，大约 30%AML 患者 BCPRP 离 表达， BCRP 阳性患者对米托恩酿、柔红霉素等交叉耐药． LRP 是穹隆的主要蛋白，其主要通过核靶点屏蔽机制便以细 胞核为靶点的药物不能通过和进入细胞核而引起 MDR.多数 研究表明，除成人急淋外，其它类型的白血病均可见 L盯过 度表达，难治性或复发性的白血病 LRP 过度表达更常见， LRP阳性 AML 患者的完全缓解率低，完全缓解所得的时间长，易复发，且预后较差．1.2 酶介导的耐药机制 蛋白激酶 C(PKC ）、谷就甘肤－S-58 2003 年第 43 卷第 16 期山东医药转移酶（GST，）、 DNA 拓扑异构酶、氧化解毒酶 P450 等介导的MDR 在某些白血病中也发挥重要作用.PKC 可能是通过诱导mdrl
基因过度表达和加速 P-gp 的磷酸化，导致 MDR 的发生和发展.GST，作为一组与细胞解毒功能有关的酶，可 通过催化谷脱甘肤 CGSH) 与药物结合形成复合物而解霉，炕 化剂及钳类药物均可通过这一途径解霉。临床研究已证实，白 血病患者细胞内 GST 活性升高，参与 MDR 形成.DNA 拓扑 异构酶（Topo ）是 DNA 复制和转录所儒的基本核酶，分 I 型 和I 型， Topo I 是喜树碱类抗癌药物的靶点， Topo I 是惠环类抗癌药物、鬼臼毒素类、胶日丫睫作用的靶点，这些药物通过 与该酶交链形成共价复合物，引起 DNA 断袭，导致肿瘤细胞 凋亡．因此， Topo 数量减少、活性减低，共价复合物形成减少 而产生耐药。研究表明，复发 ALL 患者骨髓 Topo E 水平明显 降低，与 MDR 形成相关。1.3 凋亡基因介导的耐药机制 近年提出大多数化疗药物 是通过诱导细胞凋亡来发挥抗癌效应，从这个意义来说耐药 就是细胞凋亡的抑制，因此．参与细胞凋亡调控基因的表达失 控在 MDR 形成中起一定作用．1.4 其它耐药机制 DNA 损伤修复能力增强、细胞膜的改 变影响药物的转运和外排，以及细胞激素受体量和亲和力的 改变等也和肿瘤细胞耐药相关．2 逆转 MDR 的策略2.1 药物外排泵介导的耐药逆转 钙拮抗剂、环抱菌素 A (CsA）、抗雌激素药三苯氧胶、非细胞毒亲脂性药物、某些中 药均可竞争性结合 P-gp ，从而抑制 P-gp 的药物外排泵功能， 提高肿瘤细胞内药物浓度，增强对细胞的杀伤力．该类药物中 钙拮抗剂维拉帕米是最早发现的一种耐药逆转剂，己用于自 血病的临床治疗．但该药要在体内达到有效逆转耐药效应所 僻的剂量大，毒副作用较强， CsA 是一种比维拉帕米等更强 的MDR 逆转剂，与化疗药物联合用于复发、难治白血病的治 疗可提高完全缓解率，但其具有高度的免疫抑制性与肝、』侍毒 性等副作用．抗雌激素药三苯氧胶具有较强的 MDR 逆转作 用，但有雄激素样效应及其他不良反应．由于上述药物的毒副 作用较大，限制了其在临床上广泛应用，因此，寻找高效低霉 的耐药逆转剂已成为研究的热点．目前已发现，无免疫抑制作 用的环抱菌素衍生物 ps833 ，其体外 MDR 逆转作用显著强于
难治及复发性急性白血病多药耐药及其逆转剂的应用
