“β-内酰胺酶抑制剂合剂”）给药方案时，需阐明β-内酰胺酶抑制剂对不同β-内酰胺酶有不同抑制活性，可通过以下研究评价抑制酶活性范围：①通过酶动力学试验综合评价抑制酶活性。②β-内酰胺类抗生素单用以及与不同浓度β-内酰胺酶抑制剂联用的体外研究，通过MIC测定和杀菌曲线实验评估抗菌活性；所选细菌包括天然产β-内酰胺酶的菌株，或者通过基因工程修饰后产β-内酰胺酶的菌株。
应针对每个β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂建立预测疗效的最佳PK/PD指数。在建立PK/PD指数的过程中，开展的研究应包括非临床感染模型。其中，β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂应模拟临床给药（按给药间隔间断给药或持续滴注）后的体内过程，并记录Cmax、AUC0-24和浓度高于域值（抑制β-内酰胺酶活性最低浓度）时间占给药间隔百分比（%T>threshold）等PK参数；然后结合MIC数据进行PK/PD分析（如计算PTA），最终确定给药方案。
计算β-内酰胺酶抑制剂合剂达标概率时，需先分别建立β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的PPK模型，分析β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂在血浆中暴露程度的变异，以及两者同时给药可能引起的PK相互作用等因素后进行模拟计算，获得达标概率值。
对于主要经肾排泄的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制
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剂，应通过模拟评估肾功能减退时给药剂量是否需要调整，尤其适用于β-内酰胺类抗生素总清除率（或肾清除率）和β-内酰胺酶抑制剂不同时。当β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂在临床上按固定配比给药时，如果PK/PD分析结果显示β-内酰胺类抗生素剂量调整方案并不适用于β-内酰胺酶抑制剂，提示肾功能减退患者避免使用该合剂。
通过临床试验评价β-内酰胺酶抑制剂合剂新给药方案时（以已知给药方案为参照），应注重选择对β-内酰胺类抗生素不敏感但对β-内酰胺酶抑制剂合剂敏感的产β-内酰胺酶病原菌感染的患者人群进行评价。PK/PD分析结果可用于评价患者应用β-内酰胺酶抑制剂合剂后受益与风险之间的关系。
五、PK/PD研究注意事项 （一）PK/PD研究局限性
抗菌药物PK/PD研究对给药方案的制定、优化和药敏折点制定等具有重要意义，但也存在着一定的缺陷和局限性，如不能预测药物起效的快慢、疗程等。在PK/PD研究中需要注意：
1. PK数据代表性及可靠性
抗菌新药注册上市前的PK数据来自于健康人体和感染患者，样本量有限，此可能导致注册上市前PK研究结果的群体代表性不够。
研究者在采用人体给药后不同时间下药物浓度值及蛋白结
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合率等数据计算PK参数时，必须确保该类数据的完整性、规范性和一致性，确保PK计算方法和过程准确无误，以及生物样品分析测试结果能够准确反映其体内的变化过程，详细地分析和评估多种影响因素对分析测试结果带来的干扰，最终确认PK数据的代表性和准确性。否则，基于该PK结果的所有PK/PD分析均无意义。
2. PD数据代表性及可靠性
由于受感染患者临床分离株的数量、质量以及病原菌地区分布影响，PD指标具有复杂性，且细菌耐药性变迁等进一步增加PD数据的不确定性，从而对PK/PD分析及临床推荐给药方案的确定带来一定影响。通过非临床PD数据和临床研究中PD数据的积累来降低此不确定性。
3. PK/PD分析数据及其代表性
一般而言，抗菌药物在感染组织中PK/PD分析结果与临床疗效结果相关性最好，但多数情况下难以获得组织PK数据，通常以人体循环PK数据来代替组织PK数据。考虑到细菌性感染常发生在细胞外液，抗菌药在细胞外液的游离浓度一般与血液循环中的游离浓度具一致性，因而用抗菌药物在血浆的PK参数反映其在感染病灶组织中的暴露量和维持时间是可行的。但有时该假设不成立，组织浓度和血浆浓度会存在显著差异，如肺部组织、中枢神经（脑脊液）和皮肤组织等，抗菌药物在组织和体液中的浓
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度可能显著高于或低于血浆浓度。此外，对于主要经过胆道、肾脏排泄的药物，其在胆汁或尿液的浓度也可能明显超过血药浓度，在此种情况下，以体循环中的PK参数代替组织中PK特性显然不恰当，需根据组织的PK参数对给药方案进行评价。因此建议申办方在抗菌药物临床试验中，尽早开展抗菌药物组织体液分布及穿透性研究，为体循环PK支持组织PK数据提供有利的证据。
此外，由于药物从体循环进入组织内经穿透过程，组织体液中药物峰、谷浓度均滞后于相应的血药浓度，因此基于血药浓度获得的Cmax/MIC值可能被估计过高，而%T>MIC值则估计过低，在制订给药方案时需综合考虑这些影响因素。
某些抗菌药物在体内可能存在多于一种活性形式，且活性产物之间的抗菌活性也不一致，此使PK/PD分析复杂化。在选择PK数据时，不仅要考虑主要活性产物的PK数据，对于活性代谢产物暴露量（AUC）高于母药暴露量10%者，均需进行PK/PD分析，并与母药进行综合PK/PD分析后评价给药方案。
一些PK/PD分析进行了复杂的建模和仿真操作，在分析过程中，需要对所构建的模型进行验证，只有符合预设验证标准的模型计算结果才有临床应用价值。
在PK/PD分析过程中，如果发现抗菌药物在体内的处置存在基因多态性时，需将基因多态性作为协变量加入到PPK及PK/PD分析中，为此类患者人群的给药方案制定提供参考。
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进行某一抗菌药的PK/PD分析时，如果有同类已上市药，可将该药PK/PD分析结果作为参比，加以比较，除了验证受试药物计算过程的可靠性外，也为制定其合理临床给药方案提供支持性数据。
4. 机体免疫作用
一般在抗菌新药上市前的临床试验中，不会纳入免疫功能缺陷患者参加临床试验。建议申办方在非临床PK/PD研究中，通过对免疫正常和免疫缺陷感染动物的PK/PD研究，提出对免疫缺陷患者的给药方案建议。由于人体和动物存在差异性，鼓励在抗菌新药上市后临床试验中开展在免疫缺陷和免疫正常患者中随机对照临床试验。如果该药在感染动物中有充分和详实的实验数据和分析支持免疫功能缺陷给药方案的推荐，可考虑适当减少临床试验患者病例数。
5. 儿科人群的PK/PD研究
目前尚不能完全在抗菌药物上市前开展和/或完成儿科人群临床试验，建议申办方或研究者通过一些生理药动学模型（PBPK）和成人PPK模型构建，用基于成人的PK数据预测抗菌药在儿童体内的PK，并结合体外药效学数据做PK/PD分析，为儿童临床试验给药方案的拟定提供参考性建议。在该抗菌药上市后临床研究中，可采用PPK研究方法在儿科患者群体中获得PK数据，比较儿科人群和成人PK数据的差异性，并通过PK/PD分析后评价其给药方案
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A-抗菌药物药代动力学药效学研究技术指导原则
