较，并分析与患者临床疗效和微生物学疗效的相关性。
如果抗菌新药研发的是经过充分评价的药物类别，且PK/PD研究较充分，如已有了充分的非临床PK/PD研究数据、并有代表性的目标适应证群体的PK数据等，则可以在经过充分论证后考虑豁免探索性阶段的临床试验。
抗菌新药探索性临床试验报告中，需报告患者经典PK研究结果或\\和PPK、PK/PD分析方法和结果，并推荐确证性临床试验给药方案。
（四）PK/PD研究应用于确证性临床试验
在抗菌新药确证性临床试验中须进行PPK研究，稀疏采样点应基于已经完成的PK或PPK研究所获得的患者PPK特征，或文献资料进行设计，并考虑临床试验的实际情况，对探索性临床试验中PPK采样点进行相应调整，尽可能与患者实验室检查采血点一致，提高患者的依从性。在临床试验结束后，进行PPK建立及分析完善PK/PD关系，或暴露量/效应关系，用于制定不同亚群的给药方案、完善说明书等。
1. PPK模型的建立及应用
抗菌新药确证性临床试验完成后，如能判定可以整合此前的研究数据，则需将该研究药物在健康受试者和感染患者全程PK和PPK研究中所有血药浓度数据及人口统计学、临床和实验室检查数据整合，构建PPK数据集，建立PPK模型并予以验证，定量
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分析影响该药在人体内PK参数的因素，并按协变量分层后统计分析，比较各感染患者群体的生理和病理因素（如不同年龄、性别、体重或不同肝、肾功能情况等）对PK参数的影响，从而进一步说明患者处于不同生理和病理情况时，该抗菌药物确证性临床给药方案在人体内药物暴露量或药物消除等PK特性是否发生变化，以及是否需要对各患者人群的给药方案予以调整。
2. 暴露-效应关系的建立及应用
抗菌新药确证性临床试验结束后，测定抗菌新药对患者临床分离菌株的MIC。根据前述的“临床PK/PD指数及靶值”方法获得临床PK/PD靶值后，采用MCS等方法制定该抗菌新药在目标适应证患者中，基于该药对目标病原菌不同MIC值，以及不同生理和不同病理状态下或合并用药下，各患者群体达到最大杀菌效果的给药方案。此研究结果可用于注册上市临床给药方案的制定；药品说明书可列出有关健康受试者PK及目标适应证PK特征的描述，以及目标病原菌的PK/PD界值。
当抗菌新药临床试验疗效评价结果详实，抗菌药物PK和MIC数据足够多时，可以进行暴露-效应（Exposure-response, E-R）分析。需根据疗效变量及PK/PD指数的形式选择合适的统计学模型。如为临床疗效时（治愈或失败），常采用Logistic模型进行暴露-效应关系分析；疗效和PK/PD指数均为连续变量时，可采用Emax模型进行分析。除PK/PD指数外，如发现其他因素（如受
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试者年龄等）也能预测疗效时，需采用多变量分析评价每个因素对疗效产生的贡献。采用统计学模型拟合暴露-效应数据后应进行模型诊断，并评价模型预测性能。
暴露-效应关系分析可用于①寻找抗菌新药给药方案发挥疗效所允许的最高MIC值；②临床PK/PD靶值；③特定MIC值下效应产生的概率。
如果临床试验结果显示临床失败病例数少，或目标病原菌分离率低，无法建立PK/PD指数与临床疗效或微生物学疗效的定量关系，无法获得临床PK/PD靶值时，建议利用动物或体外PK/PD靶值，采用MCS等方法进行给药方案评价。此阶段不得参考同类药物PK/PD靶值进行相关的临床PK/PD分析。
抗菌新药确证性临床试验报告中，需报告PPK及PK/PD分析计划书和报告，报告中需全面描述PPK、PK/PD分析方法和结果，并推荐申请注册上市临床给药方案。
3. 特殊人群等的PK/PD研究
抗菌新药申请注册的临床试验通常有较严格的入排标准，无法入组一些特殊人群患者，对一些特殊人群如中度、重度肝肾功能减退者的PK特性尚不了解，无法提出特殊人群的给药方案推荐。探索性临床试验初步确定有效临床给药方案后，在确证性临床试验中，同期开展抗菌新药在特殊人群包括但不限于肝功能和/或肾功能减退者、基因多态性、部分药物间的相互作用等PK研究。建议申办者在I期临床试验结束后，根据药物PK特点，尽早
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开展在特殊人群中PK研究。通过PK/PD分析制定特殊患者人群给药方案。这些临床研究报告应附在确证性临床试验报告中，其研究结果应纳入药品说明书。
（五）上市后研究
在注册上市后的大样本临床试验中，随着更广泛人群的加入，应继续开展抗菌药物PPK和PK/PD等相关研究。在大样本人群中观察药物浓度及暴露量与临床和微生物学疗效的相关性。临床试验结束后，应将上市前后所有人体药物浓度数据及人口统计学、临床和实验室数据合并，进行PPK及PK/PD分析，确认抗菌药物给药方案；进一步推荐特殊人群（如老年人）用药方案和合并用药情况下给药方案；完善药品说明书。
确证性临床试验中尚未完成的特殊人群、基因多态性和药物间的相互作用等研究必须在上市后临床研究中完成，研究结果载入药品说明书中。
新药注册上市后，申办者至少完成一项该抗菌新药在目标适应证患者中组织体液分布及穿透性研究，并通过感染部位PK/PD分析，对临床推荐给药方案进行评价和优化。如该药目标适应证为社区获得性肺炎，需开展抗菌药物在肺组织体液中PK/PD研究及给药方案评价。
（六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用
抗菌药物对目标病原菌药敏折点由流行病学界值（Epidemiological cut/off value，ECV）、非临床PK/PD界值（体
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外和动物PK/PD界值）和临床PK/PD界值三部分研究结果综合评估后制定。
根据抗菌药物临床研究中PPK及PK/PD研究结果制定PK/PD界值，供药敏折点制定时参考。
因抗菌新药I期临床试验和探索性临床试验尚处于剂量探索性阶段，并且PK及PPK研究受试者例数有限，一般在确证性临床试验中进行PK/PD界值的研究。根据I期、探索性和确证性临床试验等相关数据建立的PPK模型获得PK数据，结合非临床体外药效学数据和临床试验中目标病原菌MIC值及分布，以临床PK/PD靶值作为取得最佳临床疗效和微生物疗效靶标，采用MCS等方法计算在临床推荐给药方案下，对目标病原菌各MIC值下的PTA进行计算，一般以PTA≥90%时的MIC值作为PK/PD界值，用于确定药敏折点。如果无法获得临床PK/PD靶值，首选采用动物PK/PD靶值，其次为体外PK/PD靶值，依此方法获得的界值仅为初步的PK/PD折点，需在上市后临床研究中进一步进行验证。通过PPK及PK/PD获得PK/PD靶值，据此制定的PK/PD界值更能反映抗菌新药在临床推荐的给药方案下其临床和微生物学疗效的结局，对药敏折点的制定更具有价值。
（七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用
制定β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂联合（以下简称
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A-抗菌药物药代动力学药效学研究技术指导原则
