PD-1免疫抑制剂治疗肿瘤的不良反应防护进展

PD-1免疫抑制剂治疗肿瘤的不良反应防护进展

张红娟, 徐 莎, 刘亚莉, 周福平 【期刊名称】实用临床医药杂志 【年(卷),期】2017(021)018 【总页数】4

【关键词】关键词: PD-1抑制剂; 治疗肿瘤; 不良反应; 防护 【文献来源】

https://www.zhangqiaokeyan.com/academic-journal-cn_journal-clinical-medicine-

practice_thesis/0201224816555.html

恶性肿瘤是全球公共卫生问题之一，给患者身体和心理上带来了巨大的影响。由于人口不断的增长和越来越多的致癌因素，全球患有癌症的人也会随之增多。数据表明，预计2030年全球将有新发恶性肿瘤病例2 220万[1]。肿瘤免疫治疗是当今肿瘤治疗领域中最有发展性的研究方向之一。程序性死亡受体PD-1是一种重要的免疫抑制分子，在激活的T细胞中表达, PD-1抑制剂可使T细胞恢复活性，进而杀死肿瘤细胞。目前, PD-1抑制剂包括prembrolizumab、nivolumab、avelumab、durvalumab、pidilizumab等。随着PD-1抑制剂在临床上广泛使用，除了关注其疗效之外，不良反应也不容忽视，以期能够避免因严重不良反应而影响治疗的事件发生，提高用药安全。本文就使用PD-1抑制剂过程中可能出现的不良反应以及防护措施进行综述，现报告如下。

1 临床研究进展

PD-1是一个关键的免疫检查点受体，在活化的T细胞上表达，并介导免疫抑制，是CD 28超家族的成员之一[2-3]。目前，已经研制的PD-1抑制剂种类很多，在治疗不同肿瘤中起到显著的疗效。非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗研究显

示, nivolumab治疗NSCLC的患者和其他患者的过程中显示了较高的活性。在其治疗NSCLC经治的患者，客观缓解率(ORR)可达到17%, 缓解持续时间至少18个月[4]。另一项关于173名黑色素瘤患者的研究显示, 24%的患者在经pembrolizumab治疗后，患者体内的肿瘤体积缩小，并且效果持续1.4～8.5个月[5]。还有研究[6]显示, 66名自体干细胞移植后的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，在使用pidilizumab治疗的16个月时，无发展生存率为72%, 相比同期单纯接受干细胞移植的患者的生存率要高。此外, PD-1抑制剂在治疗肾癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的过程中也有显著的效果[7-8]。

2 不良反应

患者在接受PD-1抑制剂治疗肿瘤的同时也存在着各种不良反应，这些不良反应严重影响着患者的生活质量，给患者心理上也造成了一定的影响。严重时则不得不减少用量，甚至停止用药，从而影响疾病的治疗。 2.1 消化道不良反应

最常见的消化道表现包括食欲减退、腹泻、恶心呕吐、便秘等。接受PD-1抑制剂时间越长，发生不良反应的概率可能越大[9-12]。一项新的Ⅲ期临床研究[13]显示，在接受PD-1抑制剂(keytruda)治疗2周和3周后的不良反应比较: 腹泻(16.9%vs14.4%)。由于个体差异，接受PD-1抑制剂治疗的患者会有不同程度的消化道反应，一般来说，轻度腹泻不会造成停药。但有的患者会出现3～4度不良反应，如结肠炎，则不得不停止接受PD-1抑制剂治疗。数据[14]显示, 94例患者在接受nivolumab联合ipilimumab 治疗的过程中，有22例因毒副作用退出，其中1例患者死于结肠炎导致的多脏器衰竭。 2.2 肝毒性

肝毒性反应主要表现为转氨酶升高、肝炎，并常伴有疲乏、腹水等症状。大部分患者能够耐受，不用退出治疗，但有少部分患者因严重的肝毒性放弃治疗甚至危及生命。研究[15]报道，在avelumab治疗胃癌和食管癌结合部癌的Ⅰb期临床试验中，有1名患者发生药物治疗相关的死亡(肝衰竭/自身免疫性肝炎)。另一项研究[9]显示，患者在接受nivolumab治疗期间，出现3～4度毒性反应为2例AST增高, 1例ALT增高, 1例患者因3度AST增高而放弃治疗。 2.3 肺毒性

肺毒性反应主要包括肺炎、咳嗽、呼吸困难、呼吸衰竭等。其中，最常见的是不同程度的肺炎。多项研究[2, 16]表明, 2%～8%的患者发生了3度或3度以上的肺炎，严重时则会因肺炎而造成死亡。 2.4 皮肤反应

皮肤反应表现为皮肤瘙痒、皮疹、皮肤坏死等。在一项临床对照研究中显示, 495例NSCLC患者中，有351例患者(70.9%)发生了治疗相关不良事件(AEs), 其中最常见的皮肤反应是皮肤瘙痒(10.7%)和皮疹(9.7%)。另一项临床试验[9]表明，患者经keytruda治疗后的2周和3周，出现的皮肤瘙痒症状结果为14.4%和14.1%。 2.5 肾毒性

肾毒性主要症状包括肾炎、肾功能不全等。长期接受PD-1抑制剂治疗的患者，可导致不同程度的肾功能损害。调查研究[14]显示，曾有接受PD-1抑制剂治疗的患者，发生了3～4度的毒性反应，其中有1例患者因2度肾炎而放弃该药物的治疗。 2.6 其他