WHO肺癌分类

2０1５版WHＯ肺部肿瘤组织学分类变化与争议

２015版的ＷＨO肺癌分类方法中融入了更多肺癌的遗传学信息,重视了免疫组化与分子诊断对肺癌分类的重要性;从多学科角度重新分类,整合了外科、病理学、肿瘤学、分子生物学与放射学等各个领域的集体智慧、病理分类的本意在于期望回答肺癌的本质、然而没有任何一种分类能够囊括肺癌的所有特性,任何一版的分类也都是时期性的,需要接受时间的洗礼、病理分类的生命力在于指导治疗与预后,而不是病理学家专注于形态学的自娱自乐。Wilｌiaｍ Ｄ、 Ｔravis依照细胞起源提出把类癌、小细胞肺癌与大细胞神经内分泌统归入神经内分泌肿瘤,争议巨大,估计因为如此的归类好像并未改变小细胞肺癌EP,IＰ的传统治疗方案;但Ｔｒａvｉs仍然力排众议,运用ＩAＲC协会的力量推行肺癌ＷHＯ新分类,是希望新分类能与后续基于分子事件的临床试验更好的整合?其背后的用意、新版肺癌分类的生命周期,对肺癌精准医疗的推动作用,我们且拭目以待。 【主要变化概要】

1、 强调使用免疫组化IHC确定组织分型;

2、 重视肿瘤的分子分型,尤其关于晚期肺癌患者; 3、 参照２011年IAＳLC/ATS/EＲS肺腺癌新分类对小活检与细胞学标本制定专门的组织分类;

4、 参照201１年IＡＳLC／ＡＴS／ERＳ肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型;

５、 严格限制了大细胞肺癌的诊断,只有手术大标本,没有明确的形态学与免疫表型的肿瘤才可分类为大细胞癌;将２014版大细胞癌中的多数亚型归于其她病理类型;

６、 鳞癌重新分类为角化型、非角化型与基底细胞样(需要IHC确定有鳞癌分化)3大亚型;

7、 依照细胞起源将神经内分泌肿瘤NET统归于一类; 8、 加入NＵT癌(解释见下文)

9、 “硬化型血管瘤”更名为“硬化型肺泡细胞瘤”; 1０、 “错构瘤\更名为“肺错构瘤\

１1、 间叶来源肿瘤新增“血管周围上皮样肿瘤PEａtouｓ tumｏｒｓ”,包括３大亚型:１)淋巴管平滑肌瘤病;２)PEＣ瘤,良性(透明细胞肿瘤);3)ＰEC瘤,恶性; 12、 新增“肺粘液样肉瘤伴ＥWＳR1—ＣＲEＢ1重排”; １３、 新增“肌上皮瘤与肌上皮癌版EWＳR1重排”;

14、 强调WWTR1－ＣＡＭTA1融合有助于诊断上皮样血管内皮细胞瘤; 1５、 淋巴来源肿瘤新增Ｅｒdheｉm–Ｃｈｅｓter综合症;

16、 将异位来源肿瘤,如生殖细胞瘤,肺内畸胎瘤,黑色素瘤,脑膜瘤归为一类。 【重点变化详细解读】

１、推荐广泛使用ＩHC用于肺癌组织分型。因培美曲塞与贝伐单抗等仅在非鳞非小细胞肺癌中获批,这类严格限定组织学类型药物的广泛应用,对肺癌组织学明确分型提出了更高要求,IＨC的应用将有助于明确组织学类型。

２、关于晚期肺癌,组织学与分子诊断应齐头并驱。既往关于晚期肺癌穿刺小标本没有明确要求区分腺癌或鳞癌,因其治疗模式大致相同、近1０年来,肺癌的分子靶向治疗要求更精确的组织学分类,如ＥGＦR／ALＫ/ROＳ1等基因活化主要发生在腺癌,ＰD-1

单抗Nivｏlumab仅仅在晚期鳞癌中获批。因此,对腺癌鳞癌的区分尤为重要、

3、小标本的合理利用。首诊晚期的肺癌约占所有肺癌的２/3,多数患者为纤支镜或穿刺小标本,如何高效利用其进行病理诊断,分子分型与探究性研究给临床与病理医师带来了新的挑战,这就多学科之间统筹规划。

4、WHO肺部肿瘤组织学分类第一次为小活检与细胞学标本制定诊断标准。既往,在小活检标本中,诊断为NSCＬC—NＯS(nｏtotherwisｅ ｓpecifｉｅd)即非小细胞肺癌—组织学亚型不明确的约占30-5０%,随着分子靶向治疗时代对组织学分型的更高要求,WHO推荐应减少NＳCLＣ-NOＳ诊断。关于分化较好的腺癌或鳞癌,能够依靠ＨE染色确诊;而关于低分化肿瘤,需要IHC辅助诊断。目前,诊断腺癌公认的标志物为TＴF—１与Napsin—A,鳞癌常见的标志物为Ｐ４0,CK５/6,Ｐ6３、将无明确腺/鳞癌形态特征,且不表达肺癌常见表面标志物的一类肿瘤定义为NＳCC－ＮOＳ(非小细胞癌组织学亚型不明确),此时,需要结合病人的影像学特征,排除肺转移瘤的估计。这种形态学肿瘤,若其TＴF—1表达阳性,我们称之为NSCC—NOS,倾向于腺癌;若p-４0表达阳性,则称之为NＳＣC-NOS,倾向于鳞癌。下图汇总了小活检与细胞学标本的诊断流程。 ５、沿袭2011年IASLＣ/ATＳ／ERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型、

1)对原位腺癌AIＳ与微浸润腺癌ＭIA制定专门的诊断标准,AIＳ/MＩＡ的诊断必须基于完全切除的手术标本,小的穿刺活检标本不可诊断为AＩS/MＩA。ＡIＳ诊断标准:ａ、肿瘤最大径〈＝３ｃｍ;ｂ、单发结节;ｃ、完全沿肺泡间隔鳞屑样生长;d、无间质,血管或胸膜浸润;ｅ、未见浸润性性腺癌特征;f、肺泡内肿瘤细胞缺如;g、非黏液性细胞为主(即II型肺泡上皮细胞或终末细支气管的Ｃlara细胞),黏液性细胞少;h、无明显核异常;i、肺泡间隔增宽伴硬化MＩＡ诊断标准:a、肿瘤最大径〈=3cｍ;ｂ、单发结节;ｃ、沿肺泡间隔鳞屑样生长为主;d、病灶中任一浸润病变的最大径〈＝5mm;e、可测量的浸润成分定义包括:1、除扶壁样生长以外的组织学亚型(如腺泡样、乳头状、微小乳头状与实体性;2、肿瘤细胞君如肌纤维母细胞基质;f、若肿瘤侵犯淋巴系统、血管、胸膜或含肿瘤坏死,则排除MIA;ｇ、非黏液性细胞为主(即II型肺泡上皮细胞或终末细支气管的Clａra细胞),黏液性细胞少。

2)２011年IＡSLC/AＴS/ＥRS肺腺癌新分类中描述性用语“为主”不再应用,如浸润性腺癌扶壁样生长为主,代之以定量描述“％\若任意成分所占比例超过５％,应在病理诊断中进行详细报告。肺腺癌是一类异质性较大的肿瘤,每个肺腺癌标本中通常混合有多种形态的腺癌细胞、将腺癌成分进行定量,将有助于日后更好的进行不同亚型腺癌预后作用的研究。

3)不同亚型腺癌的预测与预后价值:浸润性腺癌中实性与微小乳头状腺癌预后较差,是否具有更需要接受术后辅助治疗的倾向、多项关于AIＳ与MIA的观察性研究证实,几乎所有患者接受完全性切除后,肿瘤不再复发、对这类患者进行肺叶切除+纵隔淋巴结清扫是否最合适的切除范围？目前有关不同亚型肺癌接受亚肺叶对比肺叶切除的研究正在进行中、如下图所示。

4) 蟹足样生长的肺腺癌局限性切除需慎重:这类肿瘤能通过肺泡间空隙扩散转移,我们称之为SＴAＳ(spreaｄ thｒoｕgh aｉｒ spaceｓ),其通常混合有微小乳头状腺癌,实性腺癌,可见单个细胞突破肿瘤边界浸润到肺间隔。下图示其典型镜下表现。回顾性研究显示,微小乳头状腺癌成份＞=5％的肿瘤,进行局限性切除,会增加肿瘤复发风

险、

6、鳞癌因乳头状、透明细胞、小细胞等亚型发生率特不低,这一分类将不再应用;鳞癌亚型依据有无角化株与细胞间桥等典型特征分为三大类:角化型鳞癌(可见任意比例的角化株形成)、非角化型鳞癌与基底细胞样鳞癌(基底细胞比例〉50％)、现今,关于不同亚型鳞癌,暂无发现其有意义的预后或预测作用,但随着免疫治疗与鳞癌新靶点的探寻,今后病理亚型的作用值得研究。过去1０年中,鳞癌的靶向治疗进展缓慢,鳞癌的肿瘤驱动基因谱较腺癌复杂,免疫治疗估计是未来几年来鳞癌治疗的曙光、下图总结了肺鳞癌中有希望的靶向治疗、 ７、大细胞癌 ８、神经内分泌肿瘤将小细胞肺癌ＳCLC,大细胞神经内分泌癌LCＮEC与类癌统一归类为神经内分泌肿瘤。显然,这三类肿瘤差不较大,类癌的高发人群,组织形态、患者预后与驱动基因谱等方面明显不同于SCLC/LＣＮＥC。下表分类汇总了肺部神经内分泌肿瘤的主要特征,WHO推荐应用ｋｉ—６７指数与核分裂计数来区分类癌与SCLＣ／LＣＮEC,类癌的诊断报告上应包括有丝分裂速度(n/2mm2)与有无肿瘤坏死。肺部神经内分泌肿瘤的分类分类的目的在于指导治疗,治疗效果检验分类的合理性、而今,大细胞神经内分泌肿瘤的治疗方案选择一直存在较大争议。Trｅａｔ as a ＳCLC ｏr NＳCLC,thaｔ is thｅ quｅstｉon、现时期,我们缺乏高级不的证据来指导治疗,仅有少样本的回顾性分析提示选择SＣLC治疗方案估计更优、ＬＣNＥＣ的归属争议针对NET的基因检测检测也正在进行,下图显示了NEＴ 的重要分子通路,包括mＴＯR,生长抑素与抗血管生成等,期待在基因层面上更深入的探究有助于NＥT更好的分类与靶点探寻。

９、NUT肿瘤NUT肿瘤指一类有NUＴ基因重排的肿瘤,位于１５q1４上的NＵＴ基因常与19ｐ1３、1上的BＲD４基因融合(占70%),此外常见的融合配体还有９q3４、２上的BＲD3基因(６％)。现今,报道的ＮＵT肿瘤例数不足100例,ＮＵＴ肿瘤侵袭性强,患者的中位生存时间只有7个月、 附:【２0１５肺部肿瘤病理分类】 【上皮来源Epiｔhelial ｔuｍors】 1、腺癌Ａｄｅnocarcｉｎoma1)鳞屑样腺癌Lepｉdｉc adｅｎoｃarciｎｏｍa２)腺泡样腺癌Acｉnar adｅnocarcｉnoma3)乳头状腺癌Ｐapｉllary ａｄｅnｏcａｒｃｉnｏma4)微小乳头状腺癌Mｉｃrｏpａpillary aｄenocａrcｉnｏmａ5)实性腺癌Ｓｏlid adenｏcaｒcinoｍa6)浸润性黏液腺癌Iｎvasivｅ ｍuciｎｏｕs adenoｃａrcinomａ＊混合浸润性粘液性与非粘液性腺癌 Miｘedinvasivｅ ｍuciｎｏus ａnｄ noｎｍuｃinouｓ aｄeｎｏcarcｉnoｍa7)胶样腺癌Ｃｏｌloid ａｄｅnocarcｉnｏma８)胎儿型腺癌Fetal adenocarｃｉnoma9)肠腺癌 Eｎteric ａｄeｎｏｃaｒｃiｎoma1０)微浸润腺癌MIＡ Mｉnimａｌly iｎvasiｖe ａdｅｎocarcinoma＊非粘液性Ｎonmｕcinouｓ＊粘液性Mucｉｎouｓ11)侵袭前病变 Ｐｒｅiｎvａsｉve lesioｎs＊非典型腺瘤样增生AAH Aｔyｐiｃaｌadenomaｔouｓ hypｅｒplasｉa＊原位腺癌AＩSAｄeｎｏｃａrｃinoｍａ in ｓｉｔu:非粘液性Nonmuｃｉnｏｕs;粘液性Ｍucinous ２、鳞癌Sｑuａmoｕs ｃｅｌl ｃaｒcinoma1)角化型鳞癌Keraｔiniｚiｎg squａmｏｕs ｃell carｃｉｎomａ2)非角化型鳞癌Ｎon—keｒａtinizinｇ ｓｑuaｍouｓ ce