污染。欧洲药典甚至要求纯化水的细菌内毒素应控制在0.25EU／ml以内。因此，制药企业对纯化水系统的微生物控制切不可掉以轻心。 3．生产工艺验证。
3．1工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成，符合设定要求。 3． 2在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在验证文件中。与质量无关的参数，如为将能量消耗或所用设备减到最少而控制的变量，毋需包括在工艺验证中。
3．3查三批产品(有代表性)验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看这三批生产过程中出现的偏差及处理意见。
3．4检查三批验证产品的批档案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料无标准生产的偏差。
3．5无菌产品验证应检查验证试验产品灭菌的所有文件，该批产品用水的检验结果。
3．6如系无菌操作的产品，应注意检查以下验证的内容和结果： ◇ 器具、设备(灌装器具、接受容器)灭菌程序验证的验证报告； ◇ 容器于热灭菌验证数据；
◇ 生产人员无菌工作服的清洁、灭菌记录； ◇ 无菌生产环境的监控数据。
3．7原料供货商可作为原料的项目来看待，主药供货商变更时，应按变更管理规程进行验证或必要的试验。必要时，查进货验收记录。
3．8抽查工艺规程，看工艺改变时，有无变更的验证依据和记录。 4．清洁验证。
4．l如果多个产品使用某些共用设备，且用同一程序进行清洁，则需选择有代表性的产品做清洁验证。应根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒性和稳定性计算出的残留量作为清洁验证的合格标准。
4．2少量有机物残留及水分能促进微生物生长，可能经一段时间后产品才产生有害的降解产物，因此，应在适当的时间间隔后监测清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。
4．3设备的清洁程度可用化学或仪器方法测试。目测能检测到用取样和／或分析方法检测不到的集中在小面积上的严重污染，清洁验证的合格标准应包括\目检合格\。
4．4清洁验证合格标准的制订原则：
◇ FDA不打算为清洁验证设立一个通用方法或限度标准。那是不切实际的，因为药品生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能达到和能被验证的。
◇ 企业应当根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。合格标准由企业自己确定。 ◇ 化学原料药清洁验证，参见《原料药GMP检查指南》和《药品生产验证指南》(2003年)。
4．6新生产线的清洁验证一般可在试生产(产品验证)阶段进行，应检查：
◇ 选择的清洁参照物及理由； ◇ 取样点位置； ◇ 清洁达到的标准； ◇ 取样的方法；
◇ 是否只取最终淋洗水样(直接简单淋洗水样的代表性比较差，通常需要将用以最终清洁的水循环一段时间，或采用搅拌方法，使水样有较好的代表性)，进行检验，证明达到清洁标准。
4．7有无清洁验证规程，规程中是否规定清洁方法(使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间)，同品种批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。
4．8清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证。
5703 关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌封(分装)系统。
检查直接影响药品质量的关键设备(包括重要检验仪器)的验证情况，应注意试验的依据和原理的正确性。
l．供货商提供的安装确认(1Q)和运行确认(OQ)方案，可供参考，但需企业验证主管部门认可，按验证管理规程经质量保证部门(QA)批准后实施。 2．设备验证的概念是设备的安装确认(1Q)、运行确认(OQ)，因此检查的范围应是安装确认(1Q)及运行确认(OQ)。
3．检查设备所带计量仪表是否按规定校准。
4．检查安装确认(1Q)和运行确认(OQ)资料，看设备能力指标是否达到供货商技术资料或设计单位的标准。
5．使用适当替代品或正常原料，进行工艺验证，检查方法可参考5702条。
5801 生产一定周期后是否进行再验证。 按以下各点，检查企业再验证实施情况： l．法规规定的再验证。
1．1企业对再验证应有明确规定，如：高效过滤器的检漏试验，通常一年一次；无菌分装或无菌灌装线的培养基灌装试验，通常一年一次，标准参见《药品生产验证指南》(2003)有关章节。
1．2与验证相关的仪表和仪器，应按国家有关规定定期校准。 2．对验证其他形式的说明。
2．1可以按产品(可计量指标)、生产环境、水系统、投诉、不合格批号原因等进行调查，查什么系统已发生变化，应进行大检修或作适当调整，然后针对具体情况制订验证计划进行再验证，这即是变更性再验证。
2．2可采用年度总结的形式，进行趋势分析，如正常生产收集的数据稳定，说明已验证状态没有发生漂移，生产运行始终处在良好的受控状态，此条件下，没有必要进行系统的再验证。它的实际意义与回顾性验证相似。
2．3因不经常生产、所生产批次有限，或使用经过验证的工艺，但设
备已有某种变更，无法从连续生产中得到数据时。可开展同步验证。同步验证所得的产品，应进行适当的稳定性考察，符合要求后方可放行销售。此外，应对留样的稳定性继续进行考察，确保产品质量。
5901 验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。
1．某一系统所有验证活动完成后，是否同时完成相应的验证报告。 2．验证各个阶段的工作全部完成后，是否准备有一份验证小结。特别要注意偏差、处理和评估意见。
3．按验证总计划完成验证后，应有一个项目的总结报告。
6001 验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。
1．检查验证文件及内容的组成是否完善。完整的验证文件应包括以下内容：
1．1验证方案：
◇ 验证的目的和实施的前提条件； ◇ 验证采用的方法或程序；
◇ 取样方法和检测方法、合格标准； ◇ 生产过程所使用的检测设备的校准； ◇ 验证原始检测数据记录、结果；
◇ 批准项目，必要时可注明再验证的周期； ◇ 验证报告。
1．2验证结果的总结报告、验证结论等。
2．验证文件是否具有可追溯性：查验证文件是否有编号系统，保证验证的各种资料可互相查证。
3．验证文件应有验证资料一览表。
4．产品验证文件是否由质量保证部门(QA)按文件要求归档。
文件
(检查核心)
实施GMP必须有良好的文件系统。文件系统能够避免信息由口头交流所可能起的差错，并保证批生产和质量控制全过程的记录具有可追溯性。企业必须有质量标准、生产方法、指令、标准操作规程以及各种记录。 (检查条款及方法)
6101 企业是否有生产管理、质量管理的各项制度和记录。 6102 企业是否有厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。
6103 企业是否有不合格药品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录。
6104 企业是否有环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录。 6105 企业是否有对人员进行本规范和专业技术等培训的制度和记录。 1．相应的管理制度。
2．制度的执行情况及记录。
6201 企业是否制定产品生产管理文件，包括：工艺规程、岗位操作法或标准操作规程、批生产记录等，其内容是否符合规定。
1．查是否按所生产药品的品种制订相应的工艺规程，工艺规程的内容是否齐全，能否作为该品种生产的技术标准。工艺规程的内容与该品种的生产质量实际要求是否相符合。工艺规程(Master Formula)的内容通常包括： 1．l品名以及代号；
1．2成品有效期(可附稳定性考察总结，证明有效期制订有据可查)； 1．3产品剂型、规格和批量；
1．4所用原辅料清单(阐明每一原料的名称、代号和用量，对加工过程中可能消失的物料应作说明)；
1．5最终物料平衡限度，必要时，还应说明中间产品的物料平衡限度； 1．6主要设备一览表及说明；
1．7关键设备的准备(如设备的清洗、组装、校验、灭菌等)方法或相应的方法编号；
1．8详细的加工步骤(如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等)；
1．9中间控制方法及其合格限度；
1．10半成品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件； l．11必要的安全、避光等特别注意事项。
2．标准操作规程或岗位操作法的制订，是否内容具体，可操作并符合生产实际。内容通常包括：
2．1生产操作方法和要点； 2．2重点操作的复核、复查； 2．3中间产品质量标准及控制； 2．4安全和劳动保护； 2，5设备维修、清洗； 2．6偏差调查处理和报告； 2．7工艺卫生和环境卫生等。
3．抽查批生产记录，是否具有可追溯性，填写的内容与所制订的生产工艺规程以及相关的标准操作规程是否相符合，内容通常包括： 3．1产品名称、生产批号、批次量、生产日期； 3．2操作者、复核者的签名；
3．3有关设备、生产操作、介质、清场等记录； 3．4相关生产阶段的产品数量； 3．5物料平衡的计算；
3．6生产过程的控制记录；
3．7特殊问题记录如偏差记录、调查、评估等内容。
6301 企业是否制定产品质量管理文件，包括：药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程，产品质量稳定性考察，批检验记录等。其内容是否符合规定。按要求检查相关的管理文件。
6401 是否建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制
1．文件管理的文件。
2．起草、修订、审核、批准、颁发、分发、复印、过期文件收回、归档等规定。
3．文件分类、编号管理文件。
6402 分发、使用的文件是否为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外，是否在工作现场出现。
1．生产现场是否有与岗位操作相关的现行版本的文件。 2．查过期文件的收回情况及记录。
3．现场是否有未经批准的或过时作废的文件。 4．撤销文件的留档。
6501 文件的制定是否符合规定。
1．文件的标题是否能清楚地说明文件的性质。
2．各类文件是否有便于识别其文本、类别的系统编码和日期。 3．文件使用的语言是否确切、易懂。 4．数据表格是否有足够的空间便于填写。
5．文件制定、审查和批准的责任是否明确，并有责任人签名。
生产管理
(检查核心)
生产必须严格遵循第七章所述的各种文件，以确保所生产药品的质量。 (检查条款及方法)
*6601 生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程的修订是否按规定程序办理。
1．是否按照国家食品药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产。 2．规程内容是否齐全，能否作为药品生产的技术标准；内容与该品种的生产质量的实际要求是否相符合。
3．工艺规程的修订，是否按制订时的程序办理修订审批手续。 4．操作规程的制订，内容是否具体，可操作并符合生产实际。
5．检查中常见的缺陷是：文件编制不符合工艺规程的基本要求，文件重复过多，形不成系统，文件内容缺乏可操作性，如缺乏温度、流量、压力、浓
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