血管内皮糖萼损伤机制与保护药物的研究进展
戴跃龙1，2（综述） 胡 森3 窦永起4（审校） 【期刊名称】感染、炎症、修复 【年(卷),期】2016(017)002 【总页数】4
血管内皮屏障的完整性对于维持机体正常血液循环平衡和各脏器生理功能至关重要。血管内皮屏障破坏、血管通透性增高与脓毒症、多器官功能障碍、失血性休克等疾病的病死率增加有关［1］。糖萼是血管内皮屏障的重要组成部分，是覆盖于血管内皮细胞表面的多糖蛋白复合物的总称。研究发现，糖萼损伤是血管内皮屏障功能受损的早期阶段，血浆syndecan-1（糖萼损伤标志之一）水平升高与脓毒症患者器官功能衰竭评分（SOFA评分）及感染性休克发生率升高相关［2］。以糖萼为治疗靶点，保护血管内皮屏障功能，成为近年来的研究热点。本文就糖萼损伤机制与保护药物的研究进展简要综述如下。
1 血管内皮糖萼的构成与作用
1966年Luft［3］采用钌红染色和透射电镜观察到了大鼠肠系膜毛细血管上的糖萼薄层结构。蛋白聚糖（proteoglycans， PGs）构成了糖萼骨架结构。PGs由内皮细胞膜核心蛋白与一条或多条糖胺聚糖链（glycosaminoglycan， GAG）通过共价键结合而成。核心蛋白包括跨膜Syndecan家族和锚定在内皮细胞膜上的磷脂酰肌醇蛋白聚糖（glypican）。跨膜syndecan分为胞内段、跨膜结构域和胞外段，其胞外段特定结合位点与GAG结合。最常见的GAG有硫酸乙酰肝素（HS）、硫酸软骨素（CS）和透明质酸（HA），其中HS含量最多，约占50%～90%。生理情况下，糖萼构成内皮细胞表面海绵状保护层，血浆可
溶性成分（如白蛋白）填充于糖萼“孔隙”中，组成内皮细胞表层。Rehm等［4］估算约25%的血管腔空间被内皮细胞表层占据。细胞表层与血管内皮细胞组成双重屏障，控制血管内外液体与生物大分子的流动。
糖萼作为内皮细胞表层的骨架结构，是血管内外液体平衡调控的关键环节，与血管通透性密切相关。体外肺灌注模型证实肺微血管糖萼损伤会造成微循环障碍、肺组织水肿及肺动脉压增高［5］。van den Berg等［6］发现，采用酶降解法破坏部分大鼠心脏微血管糖萼成分后会造成心肌水肿。Salmon等［7］通过回顾性研究发现，肾小球血管糖萼破坏可导致微血管通透性增高和蛋白尿出现。此外，糖萼层阻隔了血小板、白细胞与内皮细胞表面黏附分子接触，syndecan-1基因敲除小鼠的血小板、白细胞黏附率就会明显增高。生理情况下，血容量增加、血压升高等使血液对血管壁的剪切应力增高，会刺激血管内皮细胞释放一氧化氮（NO），导致微血管舒张。糖萼作为血流剪切应力的“传感器”，参与内皮细胞功能调节。Lopez-Quintero等［8］发现，糖萼损伤患者血管壁对血流剪切应力的传感作用发生异常，出现内皮功能障碍。采用肝素酶破坏内皮细胞表面HS后，内皮功能因子血管内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）、紧密连接蛋白-1（ZO-1）、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、血管性血友病因子（vWF）及环氧化酶2（COX-2）等合成释放受阻，导致微血管通透性增高、内皮舒缩功能障碍及凝血功能异常［9］。
2 糖萼损伤机制
糖萼损伤常表现为糖萼层变薄、组分破坏、脱落。一般情况下，循环血中含有一定量的游离syndecan-1和HS，其水平在糖萼损伤时明显升高。炎症、缺血/再灌注、高血容量及心脏大血管手术等均可造成糖萼损伤。
炎症早期即出现糖萼损伤。细菌脂多糖、促炎细胞因子如TNF-α等可直接导致糖萼脱落。TNF-α常活化肥大细胞，促使肥大细胞脱颗粒，进一步释放细胞因子、组胺、蛋白酶、肝素酶等降解糖萼组分，破坏内皮糖萼［10］。Ramnath等［11］研究发现，TNF-α可激活基质金属蛋白酶-9（MMP-9），破坏肾小球血管内皮表面syndecan-4和HS。炎症时血浆游离糖萼组分HS水平升高，可激活巨噬细胞表面Toll样受体（TLR）-4，通过核因子- κB（NF-κB）通路进一步释放TNF、IL-6等促炎细胞因子，加剧内皮细胞损伤。
缺血、缺氧与再灌注也损伤糖萼。Mulivor等［12］发现，肠缺血后60 min即出现糖萼损伤。心肺手术、严重创伤、大量失血、缺氧、缺氧后恢复氧供均可造成血管内皮糖萼损伤、血浆syndecan-1和HS水平增高［13-14］。大量失血时，血浆白蛋白含量下降，常激活MMP-9、MMP-13，MMP可切断syndecan蛋白聚糖胞外段与GAG的共价连接，导致糖萼脱落［14］。缺血、缺氧时间较长时，常造成缺血部位细胞肿胀坏死，细胞内黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidoreductase， XOR）释放入血。XOR与糖萼GAG链结合后产生大量氧自由基（reactive oxygen species，ROS），造成糖萼破坏。Chappell等［15］发现，豚鼠离体心脏缺血20 min后再灌注，出现冠状动脉糖萼脱落，推测与氧化损伤有关。
糖萼损伤见于多种疾病，如糖尿病，动脉粥样硬化，肾病发展过程中。高血糖导致的氧化应激反应可直接破坏糖萼层，也可激活糖萼降解酶破坏糖萼组分。研究发现，糖尿病患者糖萼层变薄，血浆透明质酸水平升高，血管通透性增高［16］。低密度脂蛋白等也可造成糖萼损伤。van den Berg等［17］研究发现，颈动脉分叉处糖萼层较薄与低密度脂蛋白沉积致粥样硬化斑块形成有关。Vink
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