缺氧诱导因子-1α在缺血性脑卒中模型中介导神经干-祖细
胞作用机制的研究进展
张东圆，李明，王正则，张文冉，许晓丹，张丽莹，田沈
【摘 要】[摘要] 缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是一种缺氧应答因子。脑缺血缺氧时，HIF-1α表达上调，调控下游基因表达，对脑缺血后能量代谢障碍的改善以及微循环的建立具有重要意义。神经干-祖细胞的再生能促进脑梗死的功能恢复。HIF-1α可能通过Notch通路、Wnt/β-catenin通路等机制，介导神经干-祖细胞增殖、分化。
【期刊名称】中国康复理论与实践 【年(卷),期】2017(023)003 【总页数】4
【关键词】[关键词] 缺血性脑卒中；缺氧诱导因子-1α；神经干-祖细胞；综述 [本文著录格式]张东圆，李明，王正则，等.缺氧诱导因子-1α在缺血性脑卒中模型中介导神经干-祖细胞作用机制的研究进展[J].中国康复理论与实践,2017,23(3):319-322.
CITED AS:Zhang DY,Li M,Wang ZZ,et al.Mechanism of neural stem and progenitor cells mediated by hypoxia inducible factor-1α in ischemic stroke
model(review)[J].Zhongguo
Kangfu
Lilun
Yu
Shijian,2017,23(3):319-322.
对于缺血性脑卒中，静脉溶栓、血管内介入治疗因受到时间窗限制，即使是发达国家，溶栓率也仅有10%左右。建立侧支循环、改善脑组织供血等治疗目前尚无大规模的随机对照试验证实其有效性。目前大量研究集中于缺血性脑卒中
的长期神经功能修复，其中神经干-祖细胞(neural stem and progenitor cells,NSPCs)的神经再生功能靶向性促进神经功能恢复受到越来越多的关注。 NSPCs存在于哺乳动物大脑中，在急性脑梗死期以及慢性期，NSPCs这类细胞的再生功能对于靶向性促进脑的功能预后有一定意义[1]。缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1, HIF-1α)是一种缺氧应答因子。脑缺血缺氧时，HIF-1α表达上调，对脑缺血后能量代谢障碍的改善以及微循环的建立具有重要意义。本文综述HIF-1α在缺血性脑卒中模型中介导NSPCs机制的研究进展。
1 HIF-1α的结构与调节机制
1.1分子结构
HIF-1于1992年首次被发现[2]，由相对分子量为12,000的α亚基和3种分子量的β亚基组成异源二聚体，为碱性螺旋-环-螺旋(basic-helix-loop-helix,bHLH)转录因子家族成员。HIF-1α的编码基因位于染色体14q21-24，因其含有PER-ARNT-SIM (PAS)结构域，为其形成异源二聚体提供了必要条件[3]。
α亚基为HIF-1活性单位亚基，有一个独特的氧依赖降解区，对氧敏感，受组织氧浓度调节，是主要的调节因子；β亚基是结构性亚基，在细胞内稳定表达，一般不受缺氧状态的影响[4]，目前已经发现3种HIF-α异构体，HIF-2α也称为endothelial PAS(EPAS)，与HIF-1α有48%相似的氨基酸结构，在内皮、肺及软骨中持续表达；HIF-3α也称为IPAS，被认为是HIF-1α和HIF-2α的负调控因子[5-6]。
HIF-1α由826个氨基酸组成，2个末端是感受缺氧信号的活性调控区域，分别为C末端的氧依赖降解解构域(oxygen-dependent degradation
domain,ODD)和C末端的反式激活结构域(C-transactivation domain,TAD-C)，以及N末端的反式激活结构域(N-transactivation domain,TAD-N)[7]。 1.2非氧依赖性调节机制
热休克蛋白90(heat shock proteins 90,Hsp90)可通过连接HIF-1α的PAS结构域调节HIF-1α的表达。当Hsp90被抑制时，蛋白激酶C受体1(receptor for activated C-kinase,RACK1)占据Hsp90的位点并促使HIF-1α降解[8]。在低氧环境下，脯氨酸羟化酶功能抑制，HIF-1α与Hsp90结合，转移至细胞核，被磷酸化，并与β亚基结合形成异源二聚体HIF-1，在细胞核p300、环磷酸腺苷反应原件结合蛋白等相关转录辅助激活因子的协同下，与低氧反应原件结合，形成转录起始复合物，诱导多种目的基因表达。此外，还有磷脂酰肌醇-3肌酶/丝氨酸-苏氨酸-苏氨酸蛋白激酶通路、丝裂原活化蛋白肌酶通路、原癌基因、微小RNA等调节通路。 1.3氧依赖性调节机制
HIF-1α的氧依赖性调节机制属于正性调节。在正常氧环境中，其C末端ODD上的脯氨酸402、564位点被脯氨酸羟化酶羟化，羟基化的HIF-1α通过与von Hippel-Lindau蛋白结合，再与泛素蛋白结合形成复合体，HIF-1α被泛素化，并经泛素连接酶复合通路降解。低氧环境下，羟基化被抑制，使HIF-1α降解受阻，从而激活下游靶基因的表达[10]。 1.4对下游基因表达的调控
HIF-1α是体内氧环境稳定的一个关键因子。在缺氧情况下，HIF-1α被激活，参与血管生成、葡萄糖转换和代谢、细胞凋亡以及细胞内压调节，包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、内皮素1、促红细胞
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