非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识(2014)
非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)占所有肺癌的 80%,可以分为不同的组织学类型,主要包括腺癌(≥ 40%)和鳞癌(30%),以及较为少见的大细胞癌(large cell carcinoma,LCC)(10%)。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同,临床强烈要求对不同组织学类型的 NSCLC 明确诊断。 对于绝大多数手术切除病例而言,经充分取材均能够正确诊断,但病理医师在实际工作中经常面临的是小活检标本(占 70%)的诊断,此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在 NSCLC 不同组织学类型之间的诊断和鉴别诊断,肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断,还在于明确特征性的分子学改变(如 EGFR、EML4-ALK),用于满足 NSCLC 个体化治疗和预后判断的需要。
在越来越多的免疫标志物中,如何选择简单而有效的抗体(组合)达到对 NSCLC,特别是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的,本文综合国内外权威文献形成以下共识。 NSCLC 常用免疫标志物 1. 肺腺癌常用免疫标志物 (1)TTF-1
TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一,75%-85% 的肺腺癌表达 TTF-1,且常呈弥漫一致性的强阳性,约 20% 的肺腺癌不表达 TTF-1。TTF-1 在肺腺癌中的表达与分化程度和组织学类型有关,总体而言,肿瘤分化程度越差,TTF-1 越可能表达缺失,具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Calar 细胞特征的腺癌几乎全部表达 TTF-1,泌黏液性腺癌(浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等)呈不同程度表达(表 1)。 TTF-1 也表达于肺神经内分泌肿瘤(neuroendocrinetumors,NETs)、部分典型类癌(typical carcinoid,TC)、非典型类癌(atypical carci-noid,AC)、约 50% 的大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)及 90% 的小细胞肺癌(small cell lung carcinoma,SCLC)。通常认为肺鳞癌不表达 TTF-1。因此,TTF-1 主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别,不能鉴别肺腺癌和肺 NETs。
在非肺源性肿瘤中,除了甲状腺癌几乎全部表达 TTF-1 以外,少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达 TTF-1。与
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Napsin A 不同,所有类型的肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)均不表达 TTF-1。
表 1. TTF-1 和 Napsin A 在不同组织学类型肺腺癌中的表达
(2)Napsin A Napsin A
也是肺腺癌最常用的免疫标志物之一,70%-90% 的肺腺癌表达 Napsin A,其敏感度和特异度均优于 TTF-1,TTF-1 和 Napsin A 是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。与其他Ⅱ型肺泡标志物(TTF-1、细胞表面糖蛋白)相似,Napsin A 在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性(表 1)。
约 3% 的肺鳞癌表达 Napsin A,肺 NETs 不表达 Napsin A,因此可以用于肺腺癌和 NETs 的鉴别诊断。值得注意的是,正常肾组织表达 Napsin A,高达 80% 乳头状 RCC 和 34% 的透明细胞 RCC 表达 Napsin A。部分女性生殖系统来源的腺癌表达 Napsin A,见于约 7% 的卵巢腺癌和 15% 的子宫内膜腺癌,其中高达 2/3 的透明细胞腺癌表达 Napsin A。其他组织器官发生的小部分腺癌也表达 Napsin A,如甲状腺的乳头状癌和差分化(间变性)癌、胆管细胞癌等。 (3)CK7
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几乎 100% 的肺腺癌均表达 CK7,极高的敏感度使 CK7 成为肺腺癌诊断和鉴别诊断最常用的抗体之一,特别是在鉴别肺原发性腺癌和转移性结直肠腺癌时,CK7 常作为首选的抗体组合成员。但 CK7 的特异性较低,30%-60% 的肺鳞癌表达 CK7。在非肺源性腺癌中,CK7 表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位发生的腺癌,
因此,在肺腺癌鉴别诊断时,需与其他特异度较高的抗体(TTF-1、Napsin A)联合应用。
(4)肺泡表面糖蛋白(SP-A、SP-B)
SP-A、SP-B 仅表达于约 50% 的肺腺癌。其表达的组织学谱系较窄,主要见于分化程度较高的具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Calar 细胞分化特征的腺癌,在差分化肺腺癌常常表达缺失,对于起源于较大支气管、具有杯状细胞特征的腺癌(浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等),肺泡表面糖蛋白几乎无诊断价值。 (5)Cam5.2
Cam5.2 是常用的低分子量角蛋白,包括 CK8 和 CK18。几乎 100% 的肺腺癌表达 Cam5.2,约 35% 的肺鳞癌和 20% 的肺 LCC 也表达 Cam5.2。此外,Cam5.2 可表达于人体几乎所有类型的腺癌,特异性较低使 Cam5.2 在肺腺癌诊断和鉴别诊断中的应用价值均非常有限。
2. 肺鳞癌常用免疫标志物 (1)p63 及ΔN p63(p40)
p63 和 p40 是肺鳞癌最常用的免疫标志物。高于 90% 的肺鳞癌 p63 呈强烈核表达,一般认为 p63 在肺腺癌中的阳性率为 10%-33%,且常常呈局灶性低水平表达。p63 诊断肺鳞癌的敏感度高达 97.4%,但特异度较低,仅有 72.8%。相当比例的肺非鳞癌表达 p63,肺 NETs 不同程度表达 p63,在 TC 和 AC 中 p63 不表达或呈较低水平(6%)表达,p63 在 13.5%-18% 的 LCNEC 以及约 22% 的 SCLC 中表达。p40 的敏感度与 p63 相似,但特异度优于 p63,高达 96.8% 的肺鳞癌均强表达 p40,仅在 3%-5% 的腺癌中表达,且常呈局灶阳性(<5%)表达。肺 NETs 中,p40 不表达于肺类癌,仅在 3.6% 的 LCNEC 中表达。此外,2.4% 的间皮瘤表达 p40。
(2)CK5/6
CK5/6 是肺鳞癌最常用的免疫标志物之一,75%-100% 的肺鳞癌表达 CK5/6,其表达与鳞癌的分化、分级无关,但也有研究显示,20% 的低分化鳞癌不表达或仅低表达。2%-33% 的肺腺癌可表达 CK5/6,但
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非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识
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