泛素特异性蛋白酶7研究进展（全文）
摘要
泛素-蛋白酶途径可调节多种细胞过程，近年来以该途径为导向的研究逐渐增多。特异性蛋白酶7作为其调节泛素化动力学的关键成分——去泛素化酶家族成员之一，参与病毒复制、肿瘤、神经系统病变、炎症反应等多种疾病的相关蛋白调控。在过去十多年进行了一系列的相关疾病及其抑制剂研究，一些抑制剂已经初步显现出其对肿瘤、炎症等疾病的治疗意义。本文就特异性蛋白酶7的结构、功能及其与疾病的关联和其抑制剂进行综述。
泛素-蛋白酶途径(ubiquitin-protease pathway，UPP)是一个常见的多步骤反应的蛋白翻译后修饰过程，有多种不同蛋白质参与，含有蛋白酶体、去泛素化酶(deubiquitinase，DUB)、泛素(Ub)、泛素激活酶(E1)、泛素结合酶(E2)及泛素蛋白连接酶(E3)6个关键的组分，可分为泛素化和去泛素化2个可相互转换过程，该途径参与调控了包括信号转导、DNA损伤修复、蛋白质分解合成、炎症及免疫等在内的几乎所有生命过程的调控，因此UPP正确表达对正常细胞功能尤为重要。泛素大部分存在于真核生物中，是由76个氨基酸组成的小分子蛋白。在各级酶的作用下对目标的蛋白进行针对性的翻译后修饰过程称为泛素化(图1[1])。一开始由泛素激活酶在ATP帮助下将第一个泛素分子腺苷酸化，随即将泛素转移至泛素激活酶活性中心的半胱氨酸残基上，紧跟随着第二个泛素分子的腺苷酸化，已经活化的第一个泛素分子接着被转移到泛素结合酶的半胱氨酸残基上形
成E2-Ub；最后一步，高度保守的泛素蛋白连接酶高度识别被泛素化的靶蛋白，同时与E2-Ub相互作用，促成泛素分子从泛素结合酶上迁移到靶蛋白上，进而形成单聚或多聚的泛素分子，结果就是介导靶蛋白被26S蛋白酶体降解，而去泛素化则是DUBs通过催化作用与泛素羧基末端的异肽键等结合来抵消泛素蛋白连接酶的活性，从目标蛋白质上裂解泛素或泛素类似蛋白，达到逆转泛素化的过程。泛素化和去泛素化必须及时、协调地发生，以维持细胞生命活动的最佳状态。
图1泛素化的过程[1]
100多种基因编码了人类的DUB基因，目前发现DUB主要有马查多-约瑟夫病蛋白域蛋白、卵巢肿瘤蛋白酶、JAMM/MPN域相关的金属肽酶、泛素C末端水解酶、泛素特异性蛋白酶(ubiquitin-specific protease，USP)和近期发现的单核细胞趋化蛋白诱导的蛋白六类(图2[2])，或者简单分为半胱氨酸蛋白酶和金属蛋白酶两大类。绝大部分的DUB存在催化结
构域、泛素结合结构域和异种蛋白间互相作用结构域，故其不仅对底物的选择存在特异性，对泛素链亦然，以此来达到对目标蛋白有序、精准调控的目的。它们可进行泛素前体的加工，在泛素化时对泛素链进行编辑、回收泛素分子，以及逆转泛素结合；鉴于其在生物体的关键作用，若出现畸变会引起临床多种疾病[3]，故DUB的生物活性是被基因表达的转录、翻译后修饰等方式严格调控的[4]。迄今为止，DUB最大系列就是属于半胱氨酸蛋白酶类的USP家族，在人体中它包含有50多个成员，并且有证据显示其在人体各组织中广泛分布，其中USP7是目前研究最多的成员之一，具有多种调控细胞周期、DNA修复、蛋白质合成降解、参与基因表达、细胞凋亡等生物学功能，现在将其结构功能及研究进展进行综述。
图2USP7的结构域[2]
泛素特异性蛋白酶7研究进展(全文)
