2012ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南
比索洛尔研究II (CIBIS II)、卡维地洛前瞻性随机累计生存研究(COPERNICUS)和美托洛尔缓释片治疗充血性心衰随机干预试验(MERIT-HF)]，将近9000例轻到重度症状性心衰患者被随机分配到安慰剂组或β-阻滞剂组。90%以上的患者并用ACEI和ARB。
可能对所有症状性（NYHA II-IV级）收缩性心衰患者都适宜的药物治疗 推 荐 对所有EF≤40%的患者，除B-阻滞剂外，推荐用ACEI降低心衰住院和过早死亡的危险 对所有EF≤40% 的患者，除了ACEI（如不能耐受则用ARB）外，推荐用B- 阻滞剂降低心衰住院和过早死亡的危险 对所有尽管用了ACEI（或不能耐受ACEI用ARB）和B-阻滞剂治疗，仍有持续症状(NYHA II–IV级)EF≤35%的患者，推荐用MRA 以降低心衰住院和过早死亡的危险 会
推荐 类别 I I I 证据 水平 A A A ACEI=血管紧张素转换酶抑制剂； ARB=血管紧张素受体抑制剂；MRA=盐皮质激素受体拮抗剂；NYHA=纽约心脏协
· 这3项试验每1项均显示β-阻滞剂在启动治疗1年内可降低死亡率（在每项试验中，RRR均达34%）和心衰住院率（RRR为28-36%）。在COPERNICUS和MERIT-HF中，患者自我报告的幸福感也有改善。这些益处独立于包括ACEI在内的常规治疗。
· 在轻到中度心衰（CIBIS II and MERIT-HF联合）患者中，死亡（治疗2年后）的ARR为4.3%，相当于NNT（推迟1例死亡达1年）23例。在严重HF(COPERNICUS)相应的数字是ARR 7.1%和NNT 14例。
· 这些发现得到另一项安慰剂对照的RCT的支持[奈必洛尔治疗心衰老年患者对预后和再住院影响的研究(SENIORS)]，纳入2128例老年（≥ 70岁)患者，其中36%LVEF<35%。用奈必洛尔治疗使死亡或心血管住院一级复合终点降低，RRR为14%，但未降低死亡率97。
· 这些试验的发现还得到1篇汇总分析和另1项RCT的支持。这篇汇总分析纳入了用卡维地洛（US卡维地洛研究）的一些早期研究和其它小型β-阻滞剂试验。另一项RCT纳入1959例AMI后LVEF ≤40%的患者。在平均随访1.3年期间，用卡维地洛治疗RRR为23%。
· 另一项RCT[卡维地洛或美托洛尔试验(COMET)]显示，与短效的酒石酸美托洛尔（与在MERIT-HF所用的长效琥珀酸美托洛尔是不同的）相比，卡维地洛可提高生存率。
· β-阻滞剂治疗通常应在稳定的患者启动，而对近期失代偿的患者只能慎用（对这些患者只能住院启动）。然而，在COPERNICUS试验中，近期失代偿的患者可安全地用β-阻滞剂（卡维地洛）治疗。
· 一项RCT已经显示，在失代偿发作过程中继续用β-阻滞剂治疗是安全的，但可能需要减少剂量。对休克或严重低灌注患者建议暂时停药，在出院前应尝试重建治疗。
关于如何使用β-阻滞剂的实用指导见附表12。 7.2.2 盐皮质激素/醛固酮受体拮抗剂
螺内酯和依普利酮可阻滞与醛固酮和其它皮质类固醇结合的受体，是最具特征的MRA。虽然在―依普利酮治疗轻度心衰患者住院和生存研究(EMPHASIS-HF)‖中的患者需要有另外的指征，即风险提高（最近因心血管住院或利钠肽浓度增高），但MRA的益处可扩大到所有收缩性心衰患者，特别是因为这两项治疗慢性心衰的RCT得到了另一项治疗AMI患者RCT的支持。
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支持应用MRA的关键证据
· 随机氨体舒通研究(RALES)试验是用MRA螺内酯在有重度心衰患者中进行的。
· 在RALES试验中，1663例EF≤35%和NYHAIII级（在过去6个月内曾达IV级）的患者，被随机分配到安慰剂或螺内酯25-50mg /天加到常规治疗。在这项试验进行时，β-阻滞剂还没有广泛用于治疗心衰，故只有11%的患者用β-阻滞剂治疗。
· 用螺内酯在启动治疗后平均2年时间内，死亡RRR为30%，住院RRR为35%。这些益处独立于用包括ACEI在内的常规治疗。
· 对重度心衰患者（平均治疗2年）死亡ARR为11.4%，相当于NNT（2年推迟1例死亡）9例。 · 最近EMPHASIS-HF试验在收缩性心衰并有轻度症状的患者中进行。
· 在EMPHASIS-HF试验中，纳入了2737例年龄≥55岁、NYHAII级 、EF ≤ 30%（如果QRS时限>130 ms则EF≤35%）的患者。患者在既往6个月内有心血管住院经历，或有利钠肽浓度升高，并用了ACEI、ARB和β-阻滞剂治疗。
· 用依普利酮治疗（达50 mg Qd）可使心血管死亡或心衰住院的RRR为27%。还观察到全因死亡、心血管死亡、全因住院和心衰住院分别降低24%、24%、23%和42%。这些益处是在启动治疗平均21个月内，独立于包括ACEI和β-阻滞剂在内的常规治疗。
· 对轻度心衰患者死亡率-发病率一级复合终点ARR为7.7%，相当于NNT（平均21个月推迟1个事件）13例。死亡ARR3%，相当于NNT33例。
· 这些发现得到另1项RCT的支持[依普利酮治疗AMI后心衰效果和生存率研究(EPHESUS)]。该研究纳入了6632例AMI后3-14天、EF ≤ 40%、心衰或DM的患者107。在包括ACEI/ARB(87%)和β-阻滞剂 (75%)在内的常规治疗基础上，患者被随机到安慰剂或依普利酮（25–50 mg Qd）组。用依普利酮治疗使死亡RRR达15%。
· 螺内酯和依普利酮可引起高钾血症和肾功能恶化，在RCT中虽不常见，但在日常临床实践特别是老年人中，可能更常见。两者应仅用于有足够肾功能和血钾浓度正常的患者；如果用了二者之一，需要连续监测血电解质和肾功能。
· 螺内酯还能引起男性乳房不适和增大（在RALES99中与安慰剂比发生率为10%对1%）；用依普利酮这种副作用不常见。
关于如何应用MRA的实用指导见附表13。 7.2.3 对选择的收缩性心衰患者推荐的其它治疗
本节讨论对收缩性心衰患者有益的其它治疗。然而，这些治疗没有显示可明确降低全因死亡率[或在肼屈嗪和硝酸异山梨酯(H-ISDN)研究所见的情况，这项研究仅明确显示对非洲裔美国人可降低死亡率]。就减轻症状、减少心衰住院或两者兼有而言，这些药大多数已显示有令人信服的益处，替代或加到心衰患者的治疗中是有用的。
7.2.4 血管紧张素受体阻滞剂（ARB）
ARB仍被推荐为不能耐受 ACEI的患者的一种替代。然而，在EF≤40%、尽管用了ACEI和β-阻滞剂仍有症状的心衰患者，ARB不再是首先的推荐。这是因为在 EMPHASIS -HF试验中，依普利酮引起的发病率-死亡率降低，要比下述加用 ARB的试验所见更大，且因为在RALES和EMPHASIS -HF两项试验中，MRA 治疗可降低全因死亡率，而加用ARB 治疗则不能。
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表14 用于治疗心衰（或MI后）关键RCT中改变疾病药物的循证剂量
药 物 ACEI 卡托普利 依那普利 赖诺普利 雷米普利 群多普利 Β-阻滞剂 比索洛尔 卡维地洛 奈必洛尔 ARB 坎地沙坦 缬沙坦 氯沙坦 MRA 依普利用酮 25 q.d. 螺内酯 25 q.d 50 q.d 25–50 q.d. 4 或 8 q.d. 40 b.i.d. 50 q.d. 32 q.d. 160 b.i.d. 150 q.d. 1.25 q.d. 3.125 b.i.d. 1.25 q.d. 10 q.d. 25–50 b.i.d. 200 q.d. 10 q.d. 6.25 t.i.d. 2.5 b.i.d. 2.5–5.0 q.d. 2.5 q.d 0.5 q.d 50 t.i.d. 10–20 b.i.d. 20–35 q.d. 5 b.i.d. 4 q.d. 起始剂量(mg) 目标剂量(mg) 美托洛(CR/XL) 12.5/25 q.d. 关键证据
· 2 项关键的安慰剂对照 RCT[缬沙坦心衰试验(Val-HeFT)和CHARM-Added]，将7600多例轻到重度收缩性心衰患者随机到安慰剂或 ARB（缬沙坦和坎地沙坦），加到 ACEI（在Val-HeFT 试验 93%的患者使用，而在CHARM-Added试验100%患者使用）。此外，在Val-HeFT中35%的患者和在CHARM-Added试验中55%的患者用β- 阻滞剂治疗。在CHARM-Added 试验用坎地沙坦治疗，心血管死亡RRR为16%。这些益处独立于包括利尿剂、地高辛、ACE 和β-阻滞剂（但少数患者用了 MRA）常规治疗。
· 这两项试验都显示，ARB治疗可降低心衰住院而非全因住院的危险（在Val-HeFT 试验RRR为24%而在 CHARM-Added 试验RRR 为17%）。
· 在轻到中度心衰患者中死亡率- 发病率一级复合终点的 ARR为4.4% ，相当于CHARM-Added 的NNT（平均41个月推迟1次事件）为23例。在Val-HeFT相应的数字为ARR3.3%和NNT（平均 23 个月）为30例。
· 这两项试验还显示，ARB可改善症状和生活质量。其它试验显示ARB可改善运动能力。 · CHARM-Alternative 是一项安慰剂对照 RCT，用坎地沙坦治疗2028例LVEF≤40%、不能耐受 ACEI的患者。结果使心血管住院或心衰住院RRR达23%（随访34个月，ARR7%，NNT14例）。在 Val-HeFT 试验未用ACEI治疗的亚组患者中，缬沙坦也是有益的。
· 另一项试验[氯沙坦治疗老年患者评价(ELITE)II]显示氯沙坦50 mg/d不如卡托普利50 mg Tid 有效。然而，一项随后的RCT[血管紧素II受体拮抗剂氯沙坦治疗心衰终点评价(HEAAL)]，显示氯沙坦
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150 mg/d优于50mg/d，支持用赖诺普利治疗和生存率评价(ATLAS)相似的发现。在HEAAL试验中，平均随访4.7年，在大剂量氯沙坦组死亡或心衰住院RRR达10%( P=0.027)。来自ATLAS 和HEAAL这两项试验的结果表明，更多的益处是从使用较大剂量的RAS阻滞剂获得的，故强调如有可能，应达到在关键 RCT 中证明有益的靶剂量。
· 支持应用ARB的另一项RCT是氯沙坦治疗急性心梗试验(VALIANT)，14 703 例AMI后有心衰、LV收缩功能不全或两者皆有的患者，被分配到用卡托普利、缬沙坦或两者联用，发现缬沙坦并不劣于卡托普利。在一项相似的试验[用血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦优化治疗心梗(OPTIMAAL) ]，氯沙坦 50 mg Qd 没有证明不劣于卡托普利。
关于如何应用 ARB 的实用指导见附表 11。
对症状性(NYHA II–IV级)收缩性心衰获益不太肯定的其它治疗
推 荐 ARB 对EF≤40%且因为咳嗽不能耐受ACEI的患者，推荐用（还应接受β-阻滞剂和MRA）以降低心衰住院和过早死亡危险 对EF≤40%(NYHA I -IV 级)、且尽管用了 ACEI 和β-阻滞剂仍持续存在症状、不能耐受 MRA 的患者，推荐使用以降低心衰住院危险 伊伐布雷定 对窦性心律、EF≤35%、尽管用了循证剂量的β-阻滞剂（或最大耐受量）、ACEI（或ARB）和 MRA（或ARB）治疗，心率仍≥70b.p.m.且持续存在症状 (NYHA II-IV 级)的患者，应考虑使用以降低心衰住院危险 对窦性心律、EF≤35%、心率≥70 b.p.m.、不能耐受-阻滞剂的患者，可以考虑使用以降低心衰住院危险。还应接受ACEI（或ARB）和 MRA（或ARB） 地高辛 对窦性心律、EF≤45%、不能耐受β-阻滞剂（对心率≥70 b.p.m者伊伐布雷定可替代）可考虑使用以降低心衰住院危险。患者还应接受 ACEI （或 ARB）和 MRA（或 ARB） 对尽管用了β-阻滞剂、ACEI （或ARB）和MRA（或ARB）治疗，EF≤45%且持续存在症状的患者，可考虑使用以降低心衰住院危险 肼苯哒嗪-硝酸异山梨酯 对EF≤45%且左室扩大（或EF≤35%) 的患者，可考虑作为 ACEI或ARB（如两者不能耐受）的替代，以降低心衰住院和过早死亡的危险。患者还应接受β-阻滞剂和MRA 对尽管用了β-阻滞剂、ACEI （或ARB）和MRA（或ARB）治疗，EF≤45%、左室扩大（或 EF ≤35%) 仍存在症状(NYHA II -IV级)的患者，可考虑使用以降低心衰住院和过早死亡危险 对用了ACEI（或ARB）β-阻滞剂和MRA（或ARB）治疗的患者，可考虑使用多不饱和脂肪酸（n-3 PUFA）制剂，以降低死亡和心血管住院危险
7.2.5 伊伐布雷定
IIb B IIb IIb B B I I A A 推荐 类别 证据 水平 IIa B IIb C IIb B IIb B 关键证据
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· 用If 抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心衰试验(SHIFT)，纳入了6588 例NYHAII—IV级, 窦性心律≥70 bpm、EF≤35%的患者，还要求患者在最近12个月曾因心衰住院。他们被随机分配到伊伐布雷定（逐步加量到最大剂量7.5mg Bid）或安慰剂组，基础治疗为利尿剂(84%)、地高辛(22%)、ACEI(79%)、ARB(14%)、β-阻滞剂(90%)和MRA (60%)。然而，只有26%的患者用了充分剂量的β-阻滞剂。平均随访23个月。心血管死亡或心衰住院的一级复合终点RRR为18%(P<0.0001) ；心血管死亡（或全因死亡）无统计意义，但心衰住院RRR为26%。死亡率-发病率一级复合终点ARR为4.2%，相当于NNT（平均 23个月推迟1 次事件）24例。伊伐布雷定还可改善左室功能和生活质量。
· 用伊伐布雷定的患者5%有症状性心动过缓，而安慰剂组仅1%( P<0.0001)。
· 伊伐布雷定其它安全性证据来自RCT，即If 抑制剂伊伐布雷定治疗冠心病并左室功能不全患者发病率-死亡率(BEAUTIFUL)试验，10917 例冠心病并EF<40%的患者，被分配到用伊伐布雷定治疗 7.5 mg Bid 或安慰剂，随访平均19个月。虽然伊伐布雷定不降低心血管死亡、MI 或心衰住院的一级终点，但它能良好耐受。
7.2.6 地高辛和其它强心苷
对症状性心衰和房颤患者，地高辛可用于减慢快速的心室率，但其它治疗是首选的（见10.1节）。正如下面推荐的，地高辛还可用于有症状的心衰和LVEF ≤40%的窦性心律患者，循证总结如下。
关键证据
· 用地高辛治疗不改变全因死亡率，但在启动治疗后3 年内，确能使心衰加重的住院率RRR达28%。ARR为7.9%，相当于NNT（3年推迟1次住院）为13例。
· 这些发现得到了对几项小规模试验汇总分析的支持，提示地高辛能改善症状并能预防心衰恶化。 · 地高辛能引起房性和室性心律失常，特别是在低血钾的情况下，故需要连续监测血清电解质和肾功能。
· 其它强心苷如洋地黄毒苷的有效性和安全性尚未在心衰患者中进行适当的研究。 7.2.7 肼苯哒嗪与硝酸异山梨酯（H-ISDN）的联合应用
在一项较小的仅在男性（且在ACEI和β-阻滞剂用于治疗心衰前）进行的RCT中，这种血管扩张剂的联用与安慰剂相比，可使死亡率临界降低。在一项随后的RCT中，将H-ISDN加到常规治疗（ACEI、β-阻滞剂和 MRA）可降低非洲裔美国人心衰患者的发病率和死亡率（并改善症状）。这种有选择的研究人群、较小的RCT 样本、且提前（因死亡率益处）终止试验，留下了这种联合治疗特别是对非黑人患者真实价值的不确定性。
关键证据
· 用H-ISDN 有两项安慰剂对照(V-HeFT-I和A-HeFT) 的RCT和一项活性药对照(V-HeFT-II)的RCT。
· 在V-HeFT-I试验中，642例男性被随机到安慰剂、哌唑嗪或H-ISDN，基础治疗为利尿剂和地高辛。没有患者用β-阻滞剂或ACEI治疗（而MRA的应用未被证实）。在安慰剂和哌唑嗪组死亡率是不同的。用H-ISDN，在平均2.3年随访期间，全因死亡率有下降趋势：RRR22%；ARR 5.3%；NNT 19。与安慰剂相比，H-ISDN 可提高运动能力和LVEF。
· 在A-HeFT中，1050例NYHA III -IV级的非洲裔美国男女患者，被随机分配到安慰剂或H-ISDN 组，两组基础治疗为：利尿剂(90%),地高辛(60%), ACEI(70%),ARB(17%), β-阻滞剂(74%), 和螺内酯
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