新生儿败血症诊断和预防面临的挑战（完整版）
一、诊断问题
由于采用不同的诊断定义，导致了诊断率和新生儿败血症流行病学数据的不确定性。对于足月新生儿，儿科常用的脓毒症诊断标准不能准确反映实际情况；对处于发育阶段、宿主免疫反应很不成熟的早产儿，儿科常用标准更不适合。因此，对足月和早产儿都需要有明确的败血症定义的共识。规范的定义对于临床观察研究、新生儿科医生培训以及进行相关的新生儿临床试验至关重要。儿童的全身炎症反应综合征（systemic inflammato ry response syndrome，SIRS）和脓毒症（sepsis）的定义和共识在2005年建立[1]，纳入对象是<18岁儿童，包括>37周胎龄出生的新生儿，但该共识缺乏新生儿科专家参与；在后续的验证中发现，在有血培养阳性的新生儿早发败血症（early-onset sepsis，EOS）中，该共识符合率仅53%[2]，且该定义和共识尚未在早产儿中进行验证。因此，尽管在新生儿期脓毒症这种状态应该是存在的，但尚未接受以\脓毒症\一词完全替代传统的细菌性败血症。
血培养作为诊断的\金标准\在新生儿败血症中的阳性率并不高，另外，血培养阳性是属污染抑或确实感染在临床上常难以界定，尚需结合临床表
现、高危因素、非特异性检查等多种手段。因此，新生儿血培养阴性的临床败血症远多于血培养阳性败血症。新生儿败血症检测的传统指标有血常规检查，如白细胞计数、中性粒细胞绝对计数、不成熟中性粒细胞与总中性粒细胞数比值，C反应蛋白，降钙素原等；在特异性诊断方面，因血培养周期相对较长，采用细菌共有的基因片段（16 S rRNA基因）扩增，检测无菌样本中存在的细菌核酸，能较快获得阳性报告结果，并已用于临床实践[3]。也有采用败血症风险评估计算表对有羊膜早破史的新生儿进行评估，预测EOS的发生概率，以减少抗菌药物的使用率[4]。其他辅助检查手段如基因表达谱[5]、基于流式细胞术血液分析、蛋白组学技术等也可用于败血症诊断，但上述检查并非越多越好。这些检查对提高诊断的敏感度有意义，但是在缺乏明确败血症共识或应用不同的诊断标准情况下，分子诊断的指标过多可能还将进一步放大不同人群样本的不均一性、使临床研究结果判断的准确性降低[6]。
临床出现败血症样表现也不等于细菌性败血症。在新生儿病毒感染尤其是肠道病毒感染时，临床可出现类似细菌性败血症表现，出现反应力低下、组织低灌注等表现[7]。肠道病毒感染是新生儿期的\非先天性\病毒感染，近年来并不少见，在注意点集中于寻找细菌学证据时不能忽视病毒感染；在细菌学检查阴性、其他实验室检查不支持细菌感染时，结合不同的季节特点及发病日龄，应送检相关的病毒学检查。
新生儿期尤其是早产儿感染高发，但对于一些反复感染者，原发免疫缺陷不应排除。近年来随着基因测序技术的普及和对原发免疫疾病认识的不断深入，新生儿免疫所致的反复感染，如湿疹血小板减少伴免疫缺陷病（Wiskott-Aldrich综合征，WAS）的诊断率显著增加。
国内已多次修订了新生儿败血症的诊治常规或共识[8]，并增加了新的诊断技术、流程和理念，但基本原则还是基于临床、高危因素、实验室检查综合判断；任何单凭实验数据或仅凭临床及高危因素作出诊断都是不够全面的。由于诊断指标的灵敏度与特异度问题，一些非特异性的临床表现，如体温变化、心率变异、组织低灌注等在败血症的早期诊断中可能意义更大，但临床评估的主观性也相对太大，导致最终的诊断差异，故精确获得新生儿败血症发病率资料仍有一定的难度。对新生儿败血症诊断或认识不足，可导致诊断延误；而仅凭单项指标异常作出诊断的现象更为突出，这也是目前过多诊断败血症及过多使用抗菌药物的重要原因之一。因此，临床医生遵循指南或共识，对败血症筛查、诊断、实验检查流程较规范地执行，是提高败血症诊断准确性或减少不合理抗菌药物应用的有效措施。
二、预防问题
美国疾病控制与预防中心1996年起推荐针对有B族链球菌（group B streptococcus，GBS）感染高危因素和产前筛查有GBS定植者，实行产
时抗菌药物预防，使新生儿GBS所致的EOS显著下降，从1990年1.8例/1 000活产儿，降低为2010年的0.26例/1 000活产儿[9]。而国内近年来新生儿GBS所致的EOS及化脓性脑膜炎发病率有所增加[10]，其原因尚不十分清楚；国内对孕妇GBS筛查和对阳性者产时抗菌药物预防还做的不够，很有必要对是否推荐母亲GBS定植者产时抗菌药物预防应用的问题进行临床研究。
在NICU中，晚发败血症和医院内获得性感染应实施多方位的预防，其中医护人员手卫生在防控中占突出的地位，且具有很强的临床证据[11]；减少侵袭性操作，或尽可能缩短侵袭性置管的使用时间是预防感染的有效措施。随着超低体重儿救治数的增加，经外周插入的中心血管置管（peripherally inserted central catheters，PICC）应用较为普遍，通过提倡早期母乳喂养，采用新的肠道喂养策略或指南，可尽早拔除PICC，最终会减少中心导管相关的血液感染（central line-associated blood stream infections，CLABSIs）[12]。在对极低或超低体重儿院内感染或晚发败血症控制方面，国内相关单位已开展了基于循证医学证据的质量改进计划，通过单位间评估对比，并进行干预，以减少NICU院内感染的发生率。国内已发表资料显示，NICU中CLABSIs可达29/171，相当于7.6/1 000导管日，其中革兰阴性菌占54.5%，通过多方位的措施可使感染率降低[13]。
总之，在新生儿败血症的实验诊断中，从单纯的血培养发展至今天的多种非特异性生物标志物、分子诊断等一系列技术，但最终仍需要临床综合判断，精准诊断仍然任重道远。正确把握诊断指南和共识、科学合理应用实验监测手段，遵循已有最佳证据进行有效的预防，将在更大程度上减少败血症的漏诊和过度诊断，减少不必要的抗菌药物使用。
新生儿败血症诊断和预防面临的挑战(完整版)
