新药Difamilast（地法米司特）合成检索总结报告
一、Difamilast（地法米司特）简介
Difamilast（地法米司特）适应于治疗中至重度特异反应性皮炎。2024年3月26日宣布在两项针对成人和儿科患者的新型非甾体磷酸二酯酶IV（PDE4）MM36治疗轻度至中度特应性皮炎局部的两项日本3期临床试验中取得了积极成果。
Difamilast（地法米司特）分子结构式如下:
CAS：937782-05-3英文名称：Difamilast中文名称：地法米司特
本文主要对Difamilast（地法米司特）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、Difamilast（地法米司特）合成路线
1三、Difamilast（地法米司特）合成检索总结报告(一)Difamilast（地法米司特）中间体2的合成
合成方法
操作方法一
实验步骤
Ina50mlflask3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluorometh-oxy)-benzonitrile1(0.5g,2.7mmol),wasdissolvedinMeOH(3ml),andthehomogeneoussolutionwasstirredatroomtemperature.91%AqueousH2SO4(1ml)wasslowlyaddeddropwiseandthesolutionwaswarmedat50°C.foraweek.Thesolutionwascooledto0to5°C.,andwater(10ml)wasadded,andtheobtainedsuspensionwasstirredatlowtemperaturefor1hour.Thesuspensionwasfilteredonagoochfunnel.Theproductwasobtainedasawhitesolid(yield78%).
参考文献US2015/111931;(2015);(A1)English;WO2015/59050;(2015);(A1)English
(二)Difamilast（地法米司特）中间体3的合成
合成方法
操作方法一
实验步骤
To60mLofN,N-dimethylformamidewereaddedmethyl4-(difluoromethoxy)-3-hydroxybenzoate2(5.0g,22.94mmol),potassiumcarbonate(6.33g,45.88mmol)andbenzylbromide(3.3mL,27.53mmol).Thewholemixturewasstirredat60oCfor4.5hours.Tothereactionmixturewasaddedwater(40mL)andtheresultingmixturewasextractedwithethylacetate(50mL×3).Thecombinedorganiclayersweredriedoveranhydroussodiumsulfate,andthesolventwasremoved.Theresiduewaspurifiedbysilicagelcolumnchromatography(PE/EtOAc(v/v)5/1)togiveawhitesolid3(6.99g).
参考文献
WO2015/161830;(2015);(A1)English;WO2016/34134;(2016);(A1)English.
(三)Difamilast（地法米司特）中间体4的合成
2合成方法
操作方法一
实验步骤
Toamixedsolventofethanol(60mL)andwater(30mL)wereaddedmethyl3-(benzyloxy)-4-(difluoromethoxy)
benzoate3(6.99g,22.69mmol)andsodiumhydroxide(2.27g,56.74mmol).Themixturewasstirredat60oCfor1.5hours,thenethanolwasremoved.Totheresiduewasaddedhydrochloricacid(1M)toadjustthepHto1.Themixturewasextractedwithethylacetate(50mL×3).Theorganiclayerswerecombined,driedoveranhydroussodiumsulfate,andthesolventwasremovedtogiveawhitesolid4(6.70g).
参考文献WO2015/161830;(2015);(A1)English;WO2016/34134;(2016);(A1)English
(四)Difamilast（地法米司特）中间体5的合成
合成方法
操作方法一
实验步骤
A2gquantityof3-benzyloxy-4-difluoromethoxybenzoicacid4wassuspendedin40mlofdichloromethane,andonedropofdimethylformamidewasadded.A0.7mlquantityofoxalylchloridewasaddeddropwisewithice-coolingandstirring.After2hours,thereactionmixturewasconcentratedunderreducedpressure.Theresiduewasdissolvedin5mlofacetoneandtheresultingsolutionwasaddeddropwiseto28%aqueousammoniawithice-coolingandstirring.Theobtainedmixturewasstirredfor1hourandtheprecipitatedcrystalswerecollectedbyfiltrationanddriedunderreducedpressuretogive1.9gofwhitepowdery
3-benzyloxy-4-difluoromethoxybenzamide5.
参考文献
WO2007/58338;(2007);(A2)English
(五)Difamilast（地法米司特）中间体7的合成
合成方法
操作方法一
实验步骤
A1.8gquantityof3-benzyloxy-4-difluoromethoxy-benzamide5wassuspendedin50mlofisopropanol,and1.17gof1,3-dichloro-2-propanone6wasadded.Themixturewasheatedandrefluxedovernight.Thereactionmixturewasconcentrated,andtheresultingresiduewaspurifiedbysilicagelcolumnchromatography
3参考文献
WO2007/58338;(2007);(A2)English
新药Difamilast(地法米司特)合成检索总结报告
